Sinds de publicatie van de HPS-studie in 2002 werden zeven nieuwe studies met klinische eindpunten gepubliceerd. Vier ervan zijn hieronder samengevat en becommentarieerd (1-4).De overige drie worden vermeld in de bespreking, op de plaats waar ze bijdragen aan de discussie. De GREACE-studie (5) is een klassieke ‘secundaire preventie’ open studie met methodologische gebreken en om die reden ook niet samengevat en besproken. De LIPS-studie (6) en ALERT-studie (7) zijn twee klassieke placebogecontroleerde RCT’s die methodologisch correct zijn, maar vrij specifieke populaties onderzoeken, met name patiënten die een PTCA ondergingen en patiënten na niertransplantatie.

The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288:2988-3007.

Samenvatting

Klinische vraag

Wat is het effect van pravastatine op de totale mortaliteit in een populatie met hypertensie en ten minste nog één andere cardiovasculair risico?

Achtergrond

Verschillende studies hebben aangetoond dat statinen bij patiënten met een verhoogd risico van coronaire hartziekten het risico kunnen reduceren. Deze studies waren echter niet groot genoeg om uitspraken te doen over het effect op totale mortaliteit en in specifieke subgroepen. De ALLHAT-studie was een multicenter studie die vier antihypertensieve interventies bestudeerde bij groepen die ondervertegenwoordigd waren in andere studies, zoals bejaarden, vrouwen, diabetici en mensen met een niet-blanke etniciteit.

Bestudeerde populatie

In totaal werden 10 355 patiënten van 55 jaar of ouder met hypertensie en ten minste één bijkomende niet gedefinieerde cardiovasculaire risicofactor geïncludeerd. Voor patiënten zonder coronair hartlijden werd een nuchtere onderste drempel voor LDL-cholesterol vastgelegd op 120-186 mg/dl (3,1-4,9 mmol/l). Voor patiënten met coronair hartlijden was die drempel: 100-129 mg/dl (2,6-3,3 mmol/l). Bij alle patiënten moest de triglyceridenwaarde nuchter lager zijn dan 350 mg/dl (3,9 mmol/l). Patiënten die hypolipemiërende farmaca zoals niacine of probucol gebruikten of patiënten aan wie de arts het gebruik van hypolipemiërende middelen adviseerde, werden ontraden deel te nemen aan de studie. De deelnemers waren gemiddeld 66 jaar oud, 49% was vrouw, 38% zwart, 23% Hispanic, 23% rookte, 14% had een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte en 35% had diabetes type 2.

De groepen kwamen goed overeen, behalve dat er in de pravastatinegroep significant minder patiënten waren met een cardiovasculair antecedent. Deze groep, die als ‘secundaire preventie’ kan worden beschouwd, vertegenwoordigde 13,4% van de interventiegroep en 15% van de placebogroep.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerde, open label studie die 40 mg pravastatine en dieetadvies vergelijkt met standaardzorg. De follow-up periode was acht jaar met een gemiddelde van 4,8 jaar. Oorspronkelijk had men een steekproefgrootte vooropgesteld van 20 000 personen om een reductie van 12,5% van de totale mortaliteit in de pravastatinegroep met 80% power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power te kunnen vaststellen. Uiteindelijk is men uitgegaan van een 20%-reductie van de mortaliteit (zoals in de 4S-studie) 8.De steekproef van 10 000 patiënten zou 84% power hebben. De resultaten werden geanalyseerd volgens intention-to-treat.

Uitkomstmeting

Primair eindpunt was de totale mortaliteit. Secundaire eindpunten waren fataal en niet-fataal hartinfarct, CVA, chronisch hartfalen en kanker.

Resultaten

Op geen enkel eindpunt werd een statistisch significant verschil vastgesteld. Na vier jaar was het gemiddelde verschil van totale cholesterol 18,9 mg/dl (0,55 mmol/l) en van LDL-cholesterol 23,8 mg/dl (0,62 mmol/l) (zie tabel 1). Een gestratificeerde analyse voor de verschillende risicogroepen kon evenmin een verschil aantonen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een behandeling met pravastatine bij oudere patiënten met gecontroleerde hypertensie en matig verhoogd LDL-cholesterol geen reductie geeft in totale sterfte of coronaire hartziekten vergeleken met ‘standaardzorg’.

Financiering

De studie werd gesponsord door het ‘National Heart, Lung and Blood Institute’ (V.S.) en de firma Pfizer. De firma's Pfizer, AstraZeneca en Bristol-Myers Squibb leverden de studiemedicatie.

Belangenvermenging

De onderzoekers vermelden financiële banden met verschillende farmaceutische firma's.

Tabel 1: Primaire en secundaire eindpunten van de ALLHAT-LLT-studie.

CHZ: coronaire hartziekte MI: Myocardinfarct CVA: Cerebrovasculair accident

Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.

Samenvatting

Klinische vraag

Wat is het effect van een behandeling met atorvastatine op sterfte door coronaire hartziekte, niet-fataal hartinfarct en ‘stil’ infarct bij patiënten die worden behandeld voor hypertensie?

Achtergrond

Deze RCT is een onderdeel van een hypertensiestudie die twee antihypertensieve behandelingen met elkaar vergelijkt. Binnen deze onderzoekspopulatie en los van de antihypertensieve interventie werd een groep patiënten geselecteerd die voor een lipidenverlagende interventie in aanmerking kwam.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 19 342 mannen en vrouwen tussen 40 en 79 jaar met een onbehandelde hypertensie 160/100 mm Hg of hoger of een behandelde hypertensie van 140/90 mm Hg of hoger geïncludeerd. Patiënten met een totale cholesterol van 6,5 mmol/l (250 mg/dl) of minder, zonder gebruik van een statine of fibraat en met drie van de volgende cardiovasculaire risicofactoren kwamen in aanmerking: linkerventrikelhypertrofie of andere specifieke ECG-afwijkingen, diabetes mellitus type 2, perifeer arterieel obstructief vaatlijden, CVA of TIA, man, 55 jaar of ouder, proteïnurie of microalbuminurie, roken, verhouding van totale cholesterol/HDL-cholesterol 6 of hoger, of familiale belasting. Patiënten met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis, een behandelde angina pectoris, een CVA in de drie maanden vóór inclusie, nuchtere triglyceriden >4,5 mmol/l (>400 mg/dl), een niet-gecontroleerde aritmie of hematologische en biochemische afwijkingen bij routinebloedname, werden geëxcludeerd. Meer dan 90% van de patiënten die voor randomisatie in aanmerking kwamen, werd effectief geïncludeerd: 19% vrouwen, 33% rokers, en 24% diabetici.

Onderzoeksopzet

Dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie waarbij de patiënten hetzij 10 mg atorvastatine, hetzij placebo kregen. De patiënten werden gerekruteerd via huisartspraktijken. De geplande duur van de studie was vijf jaar, maar werd om ethische redenen (goede resultaten) na drie jaar gestopt. De grootte van de steekproef was berekend voor een relatieve risicoreductie van 30% voor het primaire eindpunt bij een intention-to-treat analyse met 90% power.

Uitkomstmeting

Het primair eindpunt was fataal coronair hartlijden en niet-fataal hartinfarct met inbegrip van het ‘stil’ hartinfarct. Secundaire eindpunten waren alle cardiovasculaire gebeurtenissen en procedures, alle coronaire accidenten, fataal en niet-fataal hartinfarct, totale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit, fataal en niet-fataal CVA en ten slotte fataal en niet-fataal chronisch hartfalen.

Resultaten

Na 3,3 jaar waren er in de atorvastatinegroep 100 primaire eindpunten opgetreden, vergeleken met 154 in de placebogroep (hazard ratio is een relatief risico van een uitkomst wanneer de analyse gebeurt met behulp van het Cox regressiemodel, dat toelaat een overlevingscurve te berekenen die rekening houdt met de invloed van co-variabelen en het feit dat niet elke persoon even lang aan het onderzoek heeft deelgenomen. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van de hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">HR 0,64; 95% BI 0,50-0,83; p=0,0005); een relatieve risicoreductie van 36%. Voor vier van de zeven secundaire eindpunten was er eveneens een significante risicoreductie: alle cardiovasculaire accidenten plus revascularisatieprocedures (RRR 21%), alle coronaire accidenten (RRR 29%), fataal en niet-fataal hartinfarct (RRR 38%) en fataal en niet-fataal CVA (RRR 27%) (zie tabel 2). Er was geen verschil in totale en cardiovasculaire mortaliteit. Bij een gestratificeerde analyse voor verschillende subgroepen werd voor het primaire eindpunt de statistische drempel niet bereikt bij diabetici, patiënten met linkerkamerhypertrofie, patiënten jonger dan 60 jaar, vrouwen bekend met een vasculaire aandoening, patiënten met een normale nierfunctie en met een metabool syndroom. Zowel totale cholesterol als LDL-cholesterol waren met 1 mmol/l (38 mg/dl) gedaald in de atorvastatinegroep en de placebogroep. De gemiddelde bloeddruk was in de twee groepen gelijk (138/80 mm Hg). De uitval was circa 1%.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat behandeling met atorvastatine op korte termijn resulteert in een belangrijke reductie van het aantal cardiovasculaire accidenten bij patiënten met hypertensie en een beperkt aantal cardiovasculaire risicofactoren zonder uitgesproken dislipidemie.

Financiering

Hoofdsponsor van deze studie was de firma Pfizer.

Belangenvermenging

De onderzoekers vermelden financiële banden met verschillende farmaceutische firma’s die cholesterolverlagende medicatie produceren.

Tabel 2: Primaire en secundaire eindpunten van de ASCOT-LLA-studie.

*: inclusief ‘stil’ infarct #: exclusief ‘stil' infarct CHZ: coronaire hartziekte MI: Myocardinfarct CVA: Cerebrovasculair accident

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-9.

Samenvatting

Klinische vraag

Wat is het effect van pravastatine op cardiale pathologie, CVA, cognitieve achteruitgang en toenemende invalidering bij bejaarde patiënten met een cardiovasculaire ziekte of een hoog risico hiervan?

Achtergrond

Het effect van statinen op het cardio- en cerebrovasculaire risico werd uitvoerig bestudeerd bij patiënten van middelbare leeftijd, maar nog niet bij een bejaarde populatie.

Bestudeerde populatie

In de PROSPER-studie werden 5 804 mannen en vrouwen geïncludeerd tussen de 70 en 82 jaar met bestaand coronair, centraal of perifeer arterieel vaatlijden of een verhoogd risico door roken, hypertensie of diabetes. De totale cholesterolwaarde was 4,0-9,0 mmol/l (154-350 mg/dl) en de triglyceriden <6,0 mmol/l (<530 mg/dl). Patiënten werden uitgesloten indien zij een Mini Mental State-score (MMS) hadden lager dan 24 en tijdens de inloopperiode minder dan 75% of meer dan 120% van de placebotabletten hadden ingenomen. Van de deelnemers was 51,7% vrouw en de gemiddelde leeftijd was 75,3 jaar.

Onderzoeksopzet

In dit dubbelblind gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek werd het effect van 40 mg pravastatine vergeleken met placebo. Bij randomisatie was gecontroleerd voor de belangrijke cardiovasculaire risico’s en de verdeling van de risicopopulaties. De grootte van de onderzoekspopulatie was voldoende om met een power van 90% een daling van 20% à 25% van het primaire eindpunt aan te tonen, wanneer de incidentie hiervan in de placebogroep tussen de 16 à 12% zou liggen. Om een zelfde daling aan te tonen bij fataal of niet-fataal CVA zou er een incidentie moeten zijn van 8%. De gemiddelde follow-up was 3,2 jaar.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was sterfte door coronair hartlijden of niet-fataal myocardinfarct (inclusief ‘stil’ infarct) of fataal of niet-fataal CVA. De resultaten werden volgens intention-to-treat geanalyseerd.

Resultaten

In de pravastatinegroep werden 408 primaire eindpunten geregistreerd, vergeleken met 473 in de placebogroep (HR 0,85; 95% BI 0,74-0,97; p=0,014). Voor andere uitkomsten zoals fataal en niet-fataal CVA en totale sterfte was er geen significante risicoreductie (zie tabel 3).

Bij een gestratificeerde analyse voor de verschillende risicocategorieën werd een significante risicoreductie vastgesteld voor mannen, patiënten met een bekende vasculaire aandoening, patiënten met een LDL-cholesterol >4,11 mmol/l (>160 mg/dl) en patiënten met een HDL-cholesterol <1,11 mmol/l (<43 mg/dl). In de subgroep van patiënten met HDL-cholesterol <1,11 mmol/l werd de beste risicoreductie bereikt (RR 0,64; 95% BI 0,52-0,80; p=0,0069; NNT=16). Voor deze groep was ook de test voor heterogeniteit significant; dit betekent dat het verschil in uitkomst te maken heeft met de bestudeerde eigenschap. Rokers, diabetici en hypertensieve patiënten hadden geen specifiek voordeel van de behandeling.

Bij een tweede analyse bleek dat enkel in secundaire preventie er voor het primaire gecombineerde eindpunt en voor sterfte door coronair hartlijden en nietfataal hartinfarct een significante risicoreductie was. Geen enkel eindpunt haalde in primaire preventie de drempel van de statische significantie. Op het gebied van beïnvloeding van cognitieve functies kon geen verschil tussen de pravastatinegroep en de placebogroep worden vastgesteld. In de pravastatinegroep werden 25% meer nieuwe kankers gediagnosticeerd (HR 1,25; 95% BI 1,04-1,51; p=0,02).

*: inclusief ‘stil’ infarct; #: exclusief ‘stil’ infarct; CHZ: coronaire hartziekte ; CVA: Cerebrovasculair accident

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de PROSPER-studie aantoont dat, net als bij patiënten van middelbare leeftijd, ook bij bejaarden met een cardiovasculair risico, het risico van coronair hartlijden wordt gereduceerd door een behandeling met statinen.

Financiering

Dit onderzoek werd gesponsord door de firma Bristol-Myers Squibb (V.S.).

Belangenvermenging

De auteurs vermelden financiële banden met de firma Bristol-Myers Squibb en andere farmaceutische firma’s.

Heart Protection Study Colloborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatine in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.

Samenvatting

Klinische vraag

Wat is het effect van dagelijks toedienen van 40 mg simvastatine gedurende meerdere jaren aan diabetes type 1 of type 2 patiënten op de vasculaire morbiditeit en mortaliteit?

Achtergrond

Het aantal diabetespatiënten in eerdere statinestudies was te beperkt om conclusies te trekken voor deze risicogroep. Diabetespatiënten hebben een hoger risico van vasculaire morbiditeit en mortaliteit, ondanks het feit dat hun cholesterolniveaus niet hoger zijn dan deze van de doorsnee bevolking.

Bestudeerde populatie

Men includeerde in deze studie 5 963 diabetespatiënten tussen 40 en 80 jaar met een niet-nuchtere totale cholesterol >135 mg/dl (>3,5 mmol/l) en een belangrijk vijfjaarsrisico van overlijden door coronaire hartziekte omwille van een voorgeschiedenis van coronaire hartziekte (myocardinfarct, stabiele en onstabiele angor, CABG en angioplastiek) en/of een occlusieve aandoening ter hoogte van andere arteriën (ischemisch CVA, TIA, perifeer obstructief vaatlijden en carotis-chirurgie). Ook patiënten met enkel diabetes en/of mannen ouder dan 65 jaar met enkel hypertensie werden geïncludeerd. Bij de start van de studie waren er in deze groep 1 125 patiënten die reeds een infarct hadden doorgemaakt, 856 met coronair hartlijden, 1 070 met perifeer obstructief arterieel vaatlijden en 2 912 (49%) met enkel diabetes. Van de deelnemers had 10% diabetes type 1. Tegelijkertijd werden 14 573 patiënten met een hoog cardiovasculair risico, maar zonder diabetes, geïncludeerd.

Onderzoeksopzet

Aan deze gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie werkten 95 Britse centra mee. Na vier weken behandeling met placebo, gevolgd door vier tot zes weken behandeling met 40 mg simvastatine per dag (inloopfase) werden in totaal 20 536 patiënten behandeld met 40 mg simvastatine (n=10 269) of placebo (n=10 267). Van de oorspronkelijke 32 145 geselecteerde patiënten werd 36% niet gerandomiseerd. Bij 26% was dit omdat men niet zeker was van hun therapietrouw voor de vijf studiejaren. De follow-up bestond uit controles vier, zes en twaalf maanden na inclusie, gevolgd door zesmaandelijkse controle. In deze publicatie worden de resultaten van de groep diabetespatiënten gerapporteerd.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomsten waren: totale mortaliteit, mortaliteit door coronaire hartziekte en mortaliteit door alle andere oorzaken. Secundaire eindpunten waren: mortaliteit door niet-coronaire oorzaken, belangrijke coronaire gebeurtenissen (coronaire dood en niet-fataal myocardinfarct), belangrijke vasculaire gebeurtenissen (coronair, CVA en revascularisatieprocedures), fataal en niet-fataal CVA en subanalyse van belangrijke vasculaire gebeurtenissen.

Resultaten

Men vond geen significante verschillen tussen de resultaten van de diabetespatiënten en de andere hoogrisicopatiënten in deze studie. Er kon nergens worden aangetoond dat gemeten verschillen het gevolg waren van heterogeniteit tussen de groep met diabetes en de groep zonder diabetes (zie tabel 4). Bij gestratificeerde analyse stelde men vast dat de gemiddelde reductie van het relatief risico (RRR) voor de verschillende eindpunten ca. 25% was, onafhankelijk van leeftijd, geslacht, serumcreatininewaarde, bestaan van hypertensie, BMI, duur van de ziekte, type diabetes of hoogte van het HbA1c.Voor de verschillende lipidenparameters werd hetzelfde resultaat gevonden. Bij de 2 912 diabetespatiënten die bij inclusie geen coronair of perifeer obstructief vaatlijden hadden, was de RRR 33% (95% BI 17-46; p=0,0003) voor de samengestelde uitkomstmaat (absoluut risicoverschil 4,2%; NNT=24). Behandeling met simvastatine had geen effect op de evolutie van de nierfunctie, het HbA1c,lever- en spierenzymen. Bij de niet-diabetici had simvastatinebehandeling geen effect op de ontwikkeling van nieuwe gevallen van diabetes.

De compliantie was gedurende de follow-up (gemiddeld vijf jaar) in de simvastatinegroep gemiddeld 85% en in de placebogroep 17%. Het gemiddeld verschil in statinegebruik tussen de simvastatinegroep en de placebogroep was 67%. In de placebogroep werden buiten het studieprotocol om statinen vooral gebruikt door jongere patiënten met coronaire hartziekte in de voorgeschiedenis en met een hogere cholesterol en LDL-cholesterol bij inclusie. De LDL-cholesterol was gemiddeld 38,5 mg/dl (1 mmol/l) lager in de simvastatinegroep, vergeleken met de placebogroep. De reductie van LDL-cholesterol was onafhankelijk van de LDL-cholesterolwaarde bij inclusie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een cholesterolverlagende behandeling effectief is bij diabetespatiënten, ook als zij nog geen manifeste coronaire pathologie of hoge cholesterolwaarden hebben.

Financiering

De studie werd gesponsord door de ‘UK Medical Research Council’, het ‘British Heart Foundation’, Merck & Co en Roche Vitamins Ltd.

Belangenvermenging

De onderzoekers verklaarden dat zij van de farmaceutische industrie alleen vergoedingen kregen voor deelname aan wetenschappelijke bijeenkomsten. Eén auteur ontving tevens honoraria.

Bespreking

Rapportage: absoluut risicoverschil ontbreekt

De belangrijkste kritiek op de gepubliceerde statinestudies betreft de presentatie van de studieresultaten. Door enkel het RR of de RRR (met vermelding van p-waarde en 95% BI) te vermelden, kan de kritische lezer nog wel een absoluut risicoverschil (ARV) en een NNT berekenen, maar geen betrouwbaarheidsintervallen omdat hij niet beschikt over de oorspronkelijke studiegegevens. Met behulp van een 95% BI kan men een indruk krijgen van de spreiding van de waarden rondom de gerapporteerde puntschattingen van ARV en NNT. En hiermee kunnen dan ook de klinische relevantie en de kosten-batenverhouding van de interventie worden ingeschat. De onderzoekers beschikken over deze gegevens, maar door deze niet te publiceren, houden ze informatie achter die nodig is voor de interpretatie van de resultaten.

‘Primaire’ of ‘secundaire’ preventie wordt ‘aanpak van cardiovasculair risico’

Waar situeren deze studies zich in het geheel van de statinestudies? Men kan het risico van de onderzoekspopulatie in de verschillende studies met elkaar vergelijken door het risico van de uitkomstmaat ‘fataal en niet-fataal hartinfarct’ te bekijken in de verschillende placebogroepen. Dit risico was in de ASCOT-LLA-studie 2,7% (2), het laagste van alle tot nu toe gepubliceerde statinetrials. Toch is een vergelijking met de andere studies wat heikel, omdat de looptijd maar 3,3 jaar bedroeg, terwijl de duur van de andere studies gemiddeld vijf jaar was. In de ‘risicorangorde’ volgden dan de twee klassieke ‘primaire preventie trials’, de AFCAPS/ TexCAPS (9) met een risico van 2,9% en de WOSCOPS (10) met 7,5%. Het risico in de ALLHAT-LLT-studie (1) was 8,1%. In de PROSPER-studie (3) was dit 8,6%, maar ook hier bedroeg de looptijd slechts drie jaar. Daarna komt de HPS-studie met een risico van 11,8% (11), gevolgd door de ‘klassiek secundaire preventie’-trials: 13,2% in de CARE-studie (12,13), 15,9% in de LIPID-studie (14) en 36,4% in de 4S-studie (8) (zie tabel 5).Het is in elk geval duidelijk dat de nieuwe studies niet langer de cholesterolwaarde (al dan niet gecombineerd met een doorgemaakt hartinfarct) als in- of exclusiecriterium gebruiken. Men laat het risico bepalen door de cholesterolwaarde, maar dan in combinatie met andere bekende risicofactoren voor cardiovasculair lijden, zoals hypertensie, leeftijd, geslacht, diabetes, coronair of perifeer vaatlijden. Hierdoor vervagen begrippen als ‘primaire’ of ‘secundaire’ preventie. Verder houdt men ook steeds minder rekening met een ondergrens voor de totale of LDL-cholesterol. Door de keuze van hun inclusiecriteria bevestigen de onderzoekers de stelling dat men niet een cholesterolwaarde behandelt, maar een globaal cardiovasculair risico.

Combinatie van antihypertensiva en statinen levensreddend?

In de ALLHAT-LLT-studie 1 vergeleek men drie antihypertensieve interventies: een diureticum, een calciumantagonist en een ACE-inhibitor. De ASCOT-LLA-studie (2) is een arm uit een gerandomiseerd, dubbelblind klinisch experiment waarin men twee antihypertensieve interventies vergeleek: een bètablokker met of zonder een diureticum en een calciumantagonist met of zonder een ACE-inhibitor. Verrassend is dat de statinearm van de ASCOT-LLA-studie voor de belangrijkste cardiovasculaire uitkomsten de drempel van de statistische significantie haalt, terwijl de ALLHAT-LLT geen enkel klinisch effect van de interventie kan aantonen. De oorzaak hiervan is niet terug te vinden in een verschil in initieel cardiovasculair risico bij de geïncludeerde populatie, maar in een verschil in studieopzet. De ASCOT-LLA includeerde in vergelijking met de ALLHAT-LLA 30% meer mannen. En daarbij moest men nog drie bijkomende cardiovasculaire risico’s hebben, terwijl in de ALLHAT-LLA één bijkomende cardiovasculaire risicofactor voldoende was om in aanmerking te komen. Zo lijkt het dat voor de ASCOT-LLA-studie patiënten werden geselecteerd met een hoger cardiovasculair risico. Echter, het risico van een ‘fataal of niet-fataal hartinfarct’ in de placebogroep van de ALLHAT-LLA-studie was 8,1% (over 4,8 jaar) en in de ASCOT-LLA-studie 2,7% (over 3,3 jaar). Dit betekent dat het basaal cardiovasculair risico in de ALLHAT-LLA-studie vermoedelijk hoger is en dat dit risico niet werd beïnvloed door de interventie.

Dubbelblind versus open

De ASCOT-LLA-studie is een dubbelblinde placebogecontroleerde studie, in tegenstelling tot de ALLHAT-LLA-studie die een open label onderzoek is. Dit verschil in design is vermoedelijk de verklaring voor de uiteenlopende resultaten. In de ASCOT-LLA-studie nam na drie jaar follow-up nog 87% van de patiënten in de atorvastatinegroep de studiemedicatie en was bij 9% van de patiënten in de placebogroep een statine toegevoegd. Bij afsluiten van de studie is het resultaat een verschil in daling van de totale cholesterol van 1 mmol/l (38,6 mg/dl) tussen de interventiegroep en de placebogroep. Dit was niet het geval in de ALLHAT-LLT-studie, waar 70% van de patiënten in de pravastatinegroep nog hun medicatie nam en 30% van de patiënten uit de ‘usual care’groep een statine had gekregen. Het verschil in daling van de totale cholesterol bij het afsluiten van de studie was hier slechts 0,5 mmol/l (19,3 mg/dl). De gemiddelde daling van de totale cholesterol voor alle statinestudies was ongeveer 18,5%, terwijl deze daling in de ALLHAT-LLT-studie maar 9,8% was. Dit gering verschil in daling van de totale cholesterol zal onvoldoende geweest zijn om op te kunnen wegen tegen de pravastatine- en de ‘usual care’ groep.

Wanneer de bloeddruk goed wordt behandeld, hebben statinen nog een bijkomend effect op de cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit dat statistisch significant maar klinisch eerder marginaal lijkt. Voor het primaire eindpunt kwam men uit op een NNT van 100. Met andere woorden: de kans om niet het slachtoffer te worden van een primair eindpunt (fataal en niet-fatale coronaire hartziekte, fataal en niet-fataal CVA) steeg van 97% naar 98,1%. De kostprijs van deze interventie bedraagt 101 157 euro. In de lijn van de HPS-studie (11) en de LIPS-studie (6) lijkt dit effect onafhankelijk van de totale cholesterol bij inclusie. De auteurs vragen op basis hiervan direct een aanpassing van de bestaande aanbevelingen. Het lijkt echter beter om de condities te scheppen om de bestaande aanbevelingen vlot in de praktijk te kunnen toepassen.

Veiligheid

Deze zes studies (1-4,6,7) bevestigen de in eerdere studies aangetoonde veiligheid van de gebruikte statinen. Hierbij moet men evenwel opmerken dat sommige studies een inloopfase hadden, waarbij patiënten werden geëxcludeerd die een belangrijke verhoging had-den van het creatinekinase of de leverfunctietests. In de praktijk zou men hiermee rekening kunnen houden door na enkele maanden deze biologische parameters te bepalen bij alle patiënten die met statinen worden behandeld. Tussen 1990 en maart 2002 werden 3 339 gevallen van rhabdomyolysis gerapporteerd. De meeste statinestudies hebben nog geen registratie gedaan van de minder ernstige maar lastige nevenwerkingen zoals spierpijn en spierzwakte, die zich wellicht voordoen bij 1 à 5% van de gebruikers (15). Enkel in de PROSPER-studie 3 werden in de pravastatinegroep meer nieuwe kankers gediagnosticeerd (HR 1,25; 95% BI 1,04-1,51; p=0,02). Een zelfde trend, die weliswaar statistisch niet significant was, werd waargenomen bij heranalyse van de resultaten van de LIPID-studie voor 65-plussers (16). De onderzoekers deden daarom een meta-analyse voor deze subgroep van patiënten met de beschikbare gegevens uit de pravastatinestudies (HR 1,06; 95% BI 0,96-1,17; p=0,20) en alle statinestudies tezamen (HR 1,02; 95% BI 0,96-1,09; p=0,32). Hiermee kon dit resultaat niet worden bevestigd, hetgeen te verwachten was. Als men te sterk gekruide soep mengt met tien keer zoveel normaal gekruide soep, dan verzacht de smaak. Een volgens leeftijd gestratificeerde meta-analyse zou hier meer helderheid kunnen scheppen. Wanneer we de gegevens van de HPS-studie (11) voor de groep tussen 70 en 80 jaar bekijken, dan is er geen toename van het aantal kankers in de simvastatinegroep. Is dit een statinespecifiek effect? Men kan een statistisch significante uitkomst niet zomaar als ‘toeval’ onder het tapijt vegen. Het sterkste punt ter verdediging is dat de meeste van deze tumoren zich manifesteerden in het eerste jaar van de studie. Mogelijk zijn bij toeval een aantal symptoomloze tumoren in de pravastatinegroep geïncludeerd?

Cognitieve functies: geen effect

Op basis van de daling van het aantal ischemische CVA’s onder invloed van een behandeling met statinen (11,12,14,16,17) hoopte men dat er ook een effect zou kunnen zijn op de cognitieve functies van vooral bejaarde patiënten. De onderzoekers van de PROSPER-studie (3) hebben dit bekeken. Ze hadden de omvang van hun onderzoekspopulatie berekend op een CVA-incidentie van minstens 9%. Maar de incidentie was na drie jaar nog maar 4,5%, waardoor de statistische power van de studie om een effect aan te tonen, gehalveerd was. Er was zelfs een wat hogere incidentie van CVA in de pravastatinegroep. Het is dan ook logisch dat er geen beïnvloeding was van de cognitieve functies. Dezelfde vaststelling werd na vijf jaar gedaan in de HPS-studie (11), terwijl in deze studie voor de leeftijdscategorie van 70-80 jaar er wel een RRR van 29% (p=0,0003) was voor CVA. De vaststelling uit observationeel onderzoek, dat bij patiënten behandeld met statinen er een daling zou zijn van de incidentie van dementie (18), werd niet bevestigd door deze twee grote studies en mag dus als artificieel worden beschouwd.

Diabetici hebben minder nut van statinen

De onderzoekers van de HPS-studie publiceerden een aparte analyse van hun resultaten bij een groep van 5 963 diabetespatiënten (4).Net als bij de oorspronkelijke publicatie ontbreekt een tabel met de verdeling van de basiskarakteristieken in de placebo-en interventiegroepen. Vergeleken met de patiënten zonder diabetes waren de diabetici bij inclusie gemiddeld jonger (2,6 jaar), waren er 8% meer vrouwen, waren hun bloeddruk en BMI iets hoger en was de LDL-cholesterol iets (maar significant) lager, terwijl de triglyceriden dan weer iets (maar significant) hoger waren. Het belangrijkste verschil tussen de twee groepen was dat bij de diabetespatiënten 49% geen enkele vasculaire aantasting had, in tegenstelling tot 2% bij de niet-diabetespatiënten. Uit risicotabellen kan men aflezen dat diabetes het cardiovasculaire risico met 5 à 10% doet toenemen. Het profiel van de geïncludeerde diabetespatiënt lijkt anders, maar zijn cardiovasculair risico was van dezelfde grootteorde als dat van de andere patiënten. Het effect op de verschillende uitkomsten was bij diabetespatiënten hetzelfde als bij de totale populatie van de HPS-studie. Het blijft echter belangrijk het globale cardiovasculaire risico in het vizier te houden. Dit risico van een gecumuleerd eindpunt is voor patiënten die bij inclusie enkel diabetes hadden 13% en voor patiënten die bij inclusie zowel diabetes als een occlusieve arteriële aandoening hadden 36%. Wanneer men voor de twee groepen rekening houdt met een RRR van 25%, dan komt men uit op een absoluut risicoverschil van 4,25% bij de ongecompliceerde diabetes en van 9% bij de diabetespatiënten met arterieel vaatlijden. Dit komt neer op een NNT van respectievelijk 24 en 11.

Bij de ALLHAT-LLT-studie (1) waren er bij inclusie 3 600 patiënten (36%) met type 2 diabetes. Voor deze groep kon evenmin enig statistisch significant resultaat worden waargenomen. De ASCOT-LLA (2) includeerde 2 500 (25%) patiënten met type 2 diabetes. Het gemiddelde verschil in LDL-cholesterol tussen de placebo- en experimentele groep bedroeg ongeveer 1,1 mmol/l (43 mg/l). Dit was even hoog als in de HPS-studie, maar hier was geen significant verschil (p=0,43) tussen de incidentie van het primaire eindpunt (niet-fataal myocardinfarct en fatale coronaire hartziekte); 3% in de atorvastatinegroep vergeleken met 3,6% in de placebogroep. De PROSPER-studie (3) includeerde 623 (10,7%) diabetespatiënten. In een subgroepanalyse voor diabetes was de heterogeniteit statistisch significant; dat wil zeggen dat bepaalde subgroepen een selectief voordeel van de behandeling hebben. Verrassend was dat patiënten zonder diabetes meer voordeel hadden van een behandeling met statinen dan diabetici. Maar, het beperkt aantal diabetespatiënten zou hier voor roet in de statistische pap hebben kunnen zorgen.

De diabetespatiënten van de HPS-studie hadden bij inclusie een gemiddelde bloeddruk van 148/82 mm Hg. Slechts 40% werd hiervoor behandeld. Nieuwe richtlijnen eisen wellicht een meer doelgerichte bloeddrukverlagende interventie zoals die in de Steno-studie werd gerealiseerd (19).Deze open label gerandomiseerde studie van het Steno-diabetescen-trum (Denemarken) brengt misschien toch een beetje licht voor de huisarts (19,20).De studie heeft niet de opzet van een klassieke RCT, maar sluit nauw aan bij de klinische praktijk van de huisarts. Met een doelgerichte langdurige interventie op de verschillende risicofactoren voor cardiovasculaire complicaties bij type-2-diabetespatiënten realiseerde men een absoluut risicoverschil voor cardiovasculaire pathologie van 20%, een NNT van 5. Als men dus suggesties wil formuleren voor het aanpassen van de aanbevelingen, is dat niet een statine voor alle diabetici, zoals de HPSonderzoekers suggereren, maar een multifactoriële interventie die zich wellicht in functie van het risico kan spreiden in de tijd om de kostprijs van de interventie beheersbaar te houden.

Gestratificeerde analyse: rol van HDL-cholesterol

De ALLHAT-LLT-studie (1), de ASCOT-LLA-studie (2) en de PROSPER-studie (3) maakten een gestratificeerde analyse van het primaire eindpunt voor verschillende subgroepen. De eerste twee konden enkel aantonen dat de resultaten van de verschillende subpopulaties enkel de trend volgden van de globale populatie. In de PROSPER-studie waren er toch enkele merkwaardige resultaten. Patiënten met een lage HDL-cholesterol (<1,11 mmol/l; <43 mg/ dl) hadden een RRR van 36% (95% BI 20-48) en een NNT van 16, terwijl patiënten met een hogere HDL-cholesterol geen voordeel zouden hebben van de behandeling met een statine. Een lage HDL- cholesterol is een belangrijke onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor en het is dan ook niet te verwonderen dat momenteel verschillende onderzoeksprojecten lopen om beter vat te krijgen op dit risico (21,22). Daarnaast heeft men moeten vaststellen dat de drempel van de statistische significantie voor primaire en secundaire eindpunten enkel werd gehaald voor mannen en in secundaire preventie.

Opnieuw een argument om te focussen op het globale cardiovasculaire risicoprofiel bij het opstarten van statinen.

Kernboodschappen

Aanpak van cardiovasculair risico

• Deze zeven studies (1-5,7,11) voegen weinig toe aan de bestaande inzichten over het effect van statinen op een bestaand cardiovasculair risico 23,24.Wel werden een aantal nieuwe groepen opgenomen in de studies: vrouwen, hoogbejaarden, diabetici. Ook voor deze groepen kan men enkel bevestigen dat het effect van statinen op het cardiovasculaire risico afhankelijk is van het initiële risico.Dit betekent dat bij een relatieve risicoreductie (RRR) van 25% en een initieel risico van 4%,het absolute risicoverschil (ARV) door behandeling met statinen 1% zal zijn en het NNT 100. Bij personen met een initieel risico van 30% is het ARV 7,5% en het NNT 14. Deze studies relativeren het belang van de waarde van de totale en LDL-cholesterol bij aanvang van de behandeling.

• Voor fluvastatine (6,7) en atorvastatine (2,5) is er nu ook bewijs van klinische doeltreffendheid, zodat kan worden gesproken van een ‘klasse-effect’.

• Globaal kan men stellen dat een daling van LDL-cholesterol met 1 mmol/l een daling van het cardiovasculaire risico van 25% tot gevolg heeft. Dit effect is waarschijnlijk onafhankelijk van het risico bij aanvang van de behandeling, terwijl de grootte van het effect (ARV, NNT) wel afhankelijk is van het initiële risico.Dit effect is een populatie-effect en kan niet worden vertaald naar een effect voor de individuele patiënt.

• Patiënten met een goed behandelde hypertensie of diabetes hebben in functie van hun cardiovasculaire risicoprofiel door behandeling met een statine nog een bijkomend effect op cardiovasculaire eindpunten.Ook bij ouderen (>70 jaar) is er nog een effect op het cardiale risico.

• Het effect van een behandeling met statinen op de incidentie van CVA is marginaal of onbestaand. Preventie van CVA is daarom zeker geen primaire indicatie voor een behandeling met statinen.

• Behandeling met statinen heeft geen effect op het behoud van cognitieve functies.

• De meeste winst van een behandeling met statinen kan worden verkregen bij patiënten met gedocumenteerd coronair arterieel vaatlijden of perifeer arterieel vaatlijden.

• HDL-cholesterol als onafhankelijke risicofactor is wellicht belangrijker dan men vermoedde.Daarom lijkt het logischer om risicotabellen te gebruiken die zich baseren op de verhouding totale cholesterol/HDL-cholesterol als indicator van het lipidenrisico.

• Behandelen met een statine is duur.Het instaprisico (NNT daalt met stijgend risico) en de prijs van het gebruikte statine bepalen de kostprijs per vermeden uitkomst.

1. The ALLHAT officers and co-ordinators for the ALLHAT collaborative research group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care. The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2988-3007.
2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1149-58.
3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623-30.
4. Heart Protection Study Colloborative Group. MRC/BHF Heart protection study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2003;361:2005-16.
5. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus ‘usual’ care in secondary coronary heart disease prevention. The GRE Atorvastin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin 2002;18:215-9.
6. Serruys PWJC, De Feyter P, Macaya N, et al., for the Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:3215-22.
7. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised placebo controlled trial. Lancet 2003;361:2024-31.
8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
9. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22.
10. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. (for the West of Scotland coronary prevention group). Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
11. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
12. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335:1001-9.
13. Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older patients with myocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. Ann Intern Med 1998;129:681-9.
14. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Diseases (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
15. Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA 2003;289:1681-90.
16. Hunt D, Young P, Simes J, et al. Benefits of pravastatin on cardiovascular events and mortality in older patients with coronary heart disease are equal to or exceed those seen in younger patients: the results from the LIPID trial. Ann Intern Med 2001;134:931-40.
17. Lemiengre M. De aanpak van secundaire hypercholesterolemie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(2):95-100 .
18. Jick H, Zornberg GL, Seshadri S, Drachman DA. Statins and risk of dementia. Lancet 2000;356:1627-31.
19. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-93.
20. Sunaert P, Feyen L. Steno-2 studie: multifactoriële aanpak bij diabetes type 2. Minerva 2004;3(1):11-4.
21. Nissen SE, Tsunoda T, Schoenhagen P. Effect of recombinant ApoA-1 Milano on coronary artherosclerosis in patients with acute coronary syndromes. A RCT. JAMA 2003;290:2292-2300.
22. Rader DJ. HDL as an emerging therapeutic target for atherosclerosis. JAMA 2003;290:2322-4.
23. Lemiengre M, Christiaens T, van Driel M. Hypercholesterolemie: vissen in troebel water. Huisarts Nu (Minerva) 1999;28(9):397-401.
24. Van Driel M, Lemiengre M, Christiaens T. Hypercholesterolemie ‘state of the art’ anno 2002. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(2):101-4.