Samenvatting

Achtergrond

Gegeneraliseerde angststoornis staat gedefinieerd in de DSM-IV als een chronische aandoening met als belangrijkste kenmerk plotse, hevige en ongecontroleerde angst, vaak geassocieerd met irritatie, rusteloosheid en concentratieverlies. Vaak wordt de huisarts meermaals geraadpleegd omwille van somatische klachten, zoals hoofdpijn, hartkloppingen en darmklachten. Patiënten kunnen niet gaan werken en komen daardoor in een sociaal isolement. Benzodiazepines leiden tot gewenning, misbruik en afhankelijkheid. Buspiron werkt te traag en zou minder effectief zijn. Tricyclische antidepressiva en nieuwere antidepressiva werden reeds voor deze indicatie gebruikt. Venlafaxine is een recent antidepressivum dat zowel de heropname van seretonine als van noradrenaline inhibeert.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 251 patiënten ouder dan 18 jaar opgenomen. Ze hadden voldoende symptomen om van een gegeneraliseerde angststoornis te spreken en scoorden allemaal gelijk op drie verschillende angstschalen. Personen met een depressie, een bipolaire stoornis, een psychotische ziekte, een antisociale persoonlijkheidsstoornis of met ernstige somatische klachten werden uitgesloten. Daarnaast werden patiënten geëxcludeerd die recent werden behandeld met de volgende medicatie: venlafaxine binnen zes maanden, antipsychotische therapie en benzodiazepines binnen één maand, anxiolytica en anti-depressiva binnen veertien dagen, narcotica binnen zeven dagen.

De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 38 jaar (placebogroep) en 41 jaar (venlafaxinegroep); ongeveer twee derde was vrouw. De gemiddelde duur van de huidige episode van angst was 6-7 jaar (SD tot 11 jaar!). De gemiddelde score op de Hamilton-angstschaal was 25,0 en een derde scoorde hoger dan vier op de Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I)-schaal scoort de arts de verbetering van de klinische toestand van de patiënt als gevolg van een behandeling: 1 (zeer sterk verbeterd) tot 7 (zeer veel verergerd). Op de CGI-Severity (CGI-S) schaal scoort de arts de ernst van de klinische toestand: 1 (normaal) tot 7 (zeer ernstig ziek).">Clinical Global Impression (CGI)-schaal.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie (RCT) waren de patiënten verdeeld in twee groepen:124 patiënten werden behandeld met venlafaxine (extended release) en 127 patiënten kregen placebo. Er werd begonnen met venlafaxine 75 mg/dag. Bij onvoldoende effect mocht de dosis verhoogd worden naar 150 mg/dag na één week en naar 225 mg/dag na twee weken. Het onderzoek liep over een periode van zes maanden (28 weken). Gedurende de eerste maand werden de patiënten wekelijks gezien, gedurende de tweede maand tweewekelijks en daarna maandelijks.

Uitkomstmeting

Veranderingen op drie scoresystemen werden tussen de twee groepen vergeleken. Men maakte gebruik van de Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAMA-A) total score, de HAMA-A psychic anxiety factor score en de Clinical Global Impression (CGI) scale (waarvan het deel ‘Severity of Illness and Global Improvement scores’). Verschillen van gemiddelde scores en respons op therapie werden gerapporteerd. Respons is gedefinieerd als een reductie in HAMA-A total score van minstens 40% of een CGI Global Improvement score van 1 of 2. De resultaten werden geanalyseerd volgens de LOCF-methode.

Resultaten

Van de 251 gerandomiseerde patiënten voltooiden er 104 de studie (35% in de placebogroep en 47% in de venlafaxinegroep). Tussen week 6 en week 28 is het responspercentage in de venlafaxinegroep 69% of hoger vergeleken met 42%-46% in de placebogroep (p<0,001). Het gemiddelde verschil van het begin tot het einde van de studie op de HAMA-A total score was voor venlafaxine –13,4 en voor placebo –8,7 (p<0,001). Op de HAMA-A psychic anxiety factor score was dit verschil voor venlafaxine –7,4 en voor placebo –4,2 (p<0,001). De score op de CGI Global Improvement was voor venlafaxine 2,2 en voor placebo 3,0 (p<0,001). In de venlafaxinegroep gaven nevenwerkingen significant meer aanleiding tot staken van de behandeling dan in de placebogroep (14% versus 24%; p=0,05). De auteurs concluderen dat venlafaxine zowel op korte als op lange termijn effectief is in de behandeling van een angststoornis.

Belangenvermenging/financiering

Vier van de zes auteurs zijn werkzaam bij de firma Wyeth-Ayerst, de sponsor van deze studie. De beide andere auteurs hebben financiële banden met verschillende farmaceutische firma’s.

Bespreking

De waarde van de studie ligt vooral op methodologisch vlak: een klassiek uitgevoerde RCT met patiënten die representatief zijn voor de huisartspraktijk. Het is ook de eerste studie die een positief effect van minstens zes maanden aantoont van een antidepressivum op veralgemeende angst. Daarnaast zijn er heel wat beperkingen te vermelden.

De dosis venlafaxine werd vrijgelaten tijdens de studie zodat er drie doseringen werden verstrekt telkens in één inname daags: 29% kreeg 0 tot 100 mg, 61% kreeg tussen de 101 en 200 mg en 10% kreeg méér dan 200 mg. Het blijft een vraagteken welke dosis nu in feite moet worden toegediend.

Er was een zeer groot uitvalspercentage. De 65%-uitval bij de proefgroep wordt een deel verklaard door ‘onvoldoende respons’ maar ook door ongewenste nevenwerkingen (25%). Dit komt ongeveer overeen met het percentage bij tricyclische antidepressiva. We zien vooral anorexia, constipatie, duizeligheid, droge mond, nausea, seksuele disfunctie, slaperigheid en zweten.

Last but not least vermeldt ook Clinical Evidence dat uit de studie onmogelijk het relatief risico en de NNT zijn af te leiden 1 .

De context

Wat betekent dit nu voor de arts die geconfronteerd wordt met een patiënt die duidelijk lijdt aan gegeneraliseerde angst?

Hiervoor kunnen we steunen op de besluiten van Clinical Evidence 1 en de bespreking in La Revue Préscrire 2 : deze wijzigen lichtjes de stelling van de NHG-Standaard Angststoornissen 3 .

Iedere patiënt met veralgemeende angst heeft recht op een behandeling met psychotherapie, waarbij cognitieve gedragstherapie de voorkeur heeft. Het grote voordeel hiervan is niet alleen dat de effectiviteit duidelijk is aangetoond, ook op lange termijn, maar ook de afwezigheid van ongewenste nevenwerkingen.

Twee systematische overzichten wijzen op een positief effect van benzodiazepines, maar de ongewenste nevenwerkingen zijn talrijk: sedatie, ongevallen op de weg en op het werk en ook een effect op de pasgeborenen wanneer de benzodiazepines tijdens de zwangerschap zijn ingenomen. Na enkele weken is er al kans op afhankelijkheid, terwijl patiënten met veralgemeende angst zeker maandenlang moeten worden behandeld. Buspiron lijkt een alternatief: het zou minder bijwerkingen hebben en géén afhankelijkheid veroorzaken, maar dit effect treedt slechts op na enkele weken 1 .

Bètablokkers zijn onvoldoende onderzocht en neuroleptica zijn wel effectief, maar vertonen te veel ongewenste nevenwerkingen 1 .

Bij de antidepressiva is er een duidelijk effect van imipramine, trazodon en paroxetine maar dan wel op korte termijn (< 8 weken). Venlafaxine is minstens even effectief als buspiron en dit zowel aan een dosis van 75 mg, 150 en 225 mg. De boven besproken studie is de eerste die een langetermijneffect van venlafaxine aantoont. Zoals reeds vermeld bij venlafaxine, hebben al deze antidepressiva heel wat bijwerkingen, waarbij de SSRI's vooral hoger scoren met betrekking tot gastro-intestinale en neurologische bijwerkingen 1 .

Clinical Evidence neemt geen standpunt in bij de keuze van de medicamenteuze therapie. De NHG-Standaard stelt voor om zeker zes à twaalf weken te behandelen met psychotherapie 3 . Er kan een verwijzing worden overwogen bij onvoldoende effect, bij ernstige klachten of sociaal disfunctioneren. La Revue Préscrire sluit zich hierbij aan 2 . Indien een medicamenteuze therapie vereist is, start men het best met een benzodiazepine, maar dan voor korte tijd (< 8 à 12 weken) gezien het grote gevaar op afhankelijkheid.

Antidepressiva hebben volgens La Revue Préscrire nog geen plaats in de behandeling van gegeneraliseerde angst. Er is nog slechts één studie (hierboven besproken) die een effect na zes maanden aantoont, maar de ongewenste nevenwerkingen zijn talrijk, de interacties zijn niet te verwaarlozen (MAO-inhibitoren, andere antidepressiva en sympatico-mimetica) en de prijs is veel hoger dan bij benzodiazepines.

Over één zaak is er consensus: psychotherapie, bij voorkeur cognitieve gedragstherapie, is de ideale therapie bij gegeneraliseerde angst, is zeer effectief en heeft géén ongewenste bijwerkingen. Daarom is de ondertitel bij La Revue Préscrire ‘continuer à limiter les recours aux médicaments’ 2.

Dit stelt het probleem van de beschikbaarheid van voldoende goed opgeleide (gedrags)therapeuten in of buiten de centra voor geestelijke gezondheidszorg. Sommige lichtere vormen kunnen door getrainde huisartsen ook worden behandeld 4 .

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze studie blijkt dat venlafaxine (met vertraagde afgifte) ten opzichte van placebo minstens zes maanden effectief is bij de aanpak van gegeneraliseerde angst. Er kan echter geen uitspraak worden gedaan over de plaats van venlafaxine in de behandeling van gegeneraliseerde angst, omdat venlafaxine niet vergeleken is met andere behandelingen voor deze indicatie. De eerste therapiekeuze bij gegeneraliseerde angst blijft cognitieve (gedrags)therapie. Indien nodig kunnen benzodiazepines of buspiron gestart worden voor enkele weken. Antidepressiva zijn slechts aangewezen bij ernstige vormen van gegeneraliseerde angst of indien patiënten onvoldoende reageren op psychotherapie 3 .

De redactie

1. GALE C, OAKLY-BROWNE M. Generalised anxiety disorder. Clinical Evidence 2001;5:668-78.
2. Venlafaxine et anxiété généralisée. Continuer à limiter le recours aux médicaments. La Revue Préscrire 2001;217:325-9.
3. NEOMAGUS GJH, TERLUIN B, AULBERS LPJ, et al. NHG-Standaard Angststoornissen . Huisarts Wet 1997;40:167-75.
4. ROGIERS R. Niet-medicamenteuze aanpak van angst: protocollaire behandeling met cognitieve gedragstherapie. Huisarts Nu 2000;29:118-29.