Samenvatting

Achtergrond

Uit een observationeel onderzoek van vijf jaar bleek dat een INR >6 voorkwam bij 27% van de patiënten behandeld met warfarine (1). In een Vlaams onderzoek bij 138 patiënten, behandeld met anticoagulantia, bleek 4% een INR >4 te hebben gehad het afgelopen jaar (2). De incidentie van hemorragische complicaties zou toenemen vanaf INR >4 (3,4). Geen enkele studie had voldoende power om een effect aan te tonen van vitamine K op de preventie van hemorragische complicaties bij excessieve hypercoagulabiliteit.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library en literatuurlijsten

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, gecontroleerde en prospectieve niet-gerandomiseerde studies, waarin vitamine K werd toegediend aan patiënten met een INR >4 zonder aanwezigheid van majeure bloeding. Uit 758 artikels werden 10 RCT’s en 11 niet-gerandomiseerde studies geselecteerd.

Bestudeerde populatie

Niet gerapporteerd

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: bereiken van de streef-INR (1,8 tot 4,0) 24 uur na toediening van vitamine K (alleen op basis van gerandomiseerde studies).

De patiënten werden gestratificeerd volgens warfarine- versus niet-warfarinebehandeling en volgens INR bij start van de vitamine K-behandeling (4-10 vs >10). Pooling gebeurde met het random effects model.

Resultaten

Acenocoumarol stoppen of vitamine K toedienen?

Twee RCT’s vonden geen significant verschil in primaire uitkomst tussen stoppen met acenocoumarol en orale inname van 1 mg vitamine K. In beide studies was het risico van een subtherapeutische INR met vitamine K significant toegenomen (RR 5,7; 95% BI 2,3 tot 14,0; p<0,001).

Warfarine stoppen of vitamine K toedienen?

Acht RCT’s, waaronder drie placebogecontroleerde, met 321 patiënten met een INR tussen 4 en 10: 121 patiënten kregen oraal 1 tot 2,5 mg vitamine K, 73 placebo of geen behandeling, 69 kregen intraveneus (0,5 tot 2 mg) en 58 kregen subcutaan (0,5 tot 1 mg) vitamine K. Het primaire eindpunt werd bereikt bij 82% (95% BI 70-93) van de patiënten die oraal, 77% die intraveneus, 31% die subcutaan vitamine K en bij 20% die placebo of geen behandeling kregen.

In vier RCT’s en vijf niet-gerandomiseerde studies hadden in totaal 105 patiënten een INR >10. Wegens te sterke heterogeniteit konden de resultaten van deze studies niet gepoold worden.

Ongewenste effecten

Slechts één studie voldeed aan de vooropgestelde criteria voor het analyseren van ongewenste effecten. In slechts twee studies werd warfarineresistentie (d.w.z. de INR reageert niet op toediening van warfarine) gedefinieerd. In één studie werden twee patiënten met warfarineresistentie gerapporteerd in de groep die intraveneus vitamine K kreeg.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat, op basis van beperkte evidentie, orale en intraveneuze toediening van vitamine K in de behandeling van overanticoagulatie evenwaardig zijn en effectiever dan alleen stoppen van warfarine. Subcutane toediening is inferieur aan orale en intraveneuze toediening en even effectief als placebo. Uit deze literatuurstudie kan echter niet afgeleid worden of vitamine K het aantal bloedingen kan verminderen.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Duidelijke rapportering van de zoekstrategie en het feit dat er geen restricties waren, garanderen de systematiek van deze literatuurstudie. De data-extractie gebeurde door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar. De gemiddelde Jadad score van de RCT’s was laag (3,4 op een schaal van 8). In de publicatie is niets terug te vinden over de karakteristieken van de geïncludeerde patiënten, noch over de setting waarin ze werden gerekruteerd. De toegediende dosis en toedieningswijze van vitamine K verschilden sterk tussen de studies. Vandaar dat de studie-arm werd gekozen als analyse-eenheid in plaats van de studie. Maar of deze analysetechniek uiteindelijk de klinische heterogeniteit volledig heeft kunnen corrigeren, is de vraag. De studies waren bovendien statistisch heterogeen, zodat de gepoolde resultaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden.

Interpretatie van de resultaten

Slechts drie RCT’s vergeleken toediening van vitamine K met geen behandeling of placebo. Het is overigens niet duidelijk waarom de multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van Crowther niet in de meta-analyse is opgenomen. In deze studie met 92 patiënten werd bij 56% correctie van de streef-INR met 1 mg oraal vitamine K bereikt versus 20% met placebo (5,6): een beduidend minder goed resultaat dan in de meta-analyse. Daarnaast is het de enige studie die naging of een sneller herstel van de streef-INR met vitamine K ook leidt tot minder bloedingsrisico: na drie maanden bedroeg het risico van bloedingen 4% met vitamine K versus 17% met placebo. Er was echter slechts één majeure bloeding (drie dagen na toediening van vitamine K), terwijl alle andere bloedingen mineur waren en plaatsvonden in een tijdsinterval van zes dagen tot drie maanden (5,6).

De studie van Crowther zou ons ook iets kunnen leren over de balans tussen het risico van bloeding door ontregelde INR en trombo-embolie door overcorrectie met vitamine K: 16% in de vitamine K-groep versus 0% in de placebogroep had een INR<1,8 na 24 uur. Slechts één patiënt kreeg drie dagen na vitamine K een myocardinfarct. De streef-INR in deze onderzoekspopulatie lag echter tussen 2 en 3. Wanneer de INR tussen 3 en 4 moet liggen, zoals bij kleppathologie en recidiverende trombo-embolie, zal het risico waarschijnlijk hoger zijn (5,6). Over andere ongewenste effecten met vitamine K zijn er onvoldoende gegevens: warfarineresistentie werd in de meeste studies niet als uitkomstmaat genomen en na 24 uur waren in de meeste studies de INR-resultaten onvolledig en heterogeen. In één studie zijn er aanwijzingen dat intraveneuze toediening van vitamine K gepaard gaat met meer anafylaxie (7).

Voor de praktijk

Consensusteksten suggereren om vanaf een INR >5 zonder aanwezigheid van bloeding, twee dagen te stoppen met anticoagulerende behandeling, frequenter INR te bepalen en bij normalisatie te starten met een lagere onderhoudsdosis (8,9). Men steunt hierbij vooral op het onderzoek van Hylek (1) dat bij 562 patiënten met een INR >6 aantoonde dat 67% een INR <4 en 12% een INR <2 had na twee dagen stoppen met anticoagulantia. Vitamine K (<5 mg oraal) wordt enkel aangeraden bij een INR >5 én risico van bloeding of bij noodzaak tot dringende heelkunde. Vanaf een INR >9 bestaat er consensus om systematisch te starten met 5-10 mg orale vitamine K. Bij een ernstige bloeding of een INR >20 zou verwijzing noodzakelijk zijn (8,9).

Besluit

Deze meta-analyse besluit dat een snellere normalisatie van een INR >4 met orale of intraveneuze toediening van vitamine K aangewezen is. De meta-analyse zelf en de geïncludeerde studies vertonen echter belangrijke methodologische tekortkomingen. Er is onvoldoende onderzocht of toediening met vitamine K ook leidt tot minder bloedingen en er is onvoldoende bekend over de mogelijke ongewenste effecten van vitamine K (voornamelijk trombo-embolie) voor deze indicatie.

1. Hylek EM, Regan S, Go AS, et al. Clinical predictors of prolonged delay in return of the international normalized ratio within the therapeutic range after excessive anticoagulation with warfarin. Ann Intern Med 2001;135:393-400.
2. Mermans D. Anticoagulatie in de huisartsenpraktijk. Huisarts Nu 2001;30:4-9.
3. Hylek EM, Chang YC, Skates SJ, et al. Prospective study of the outcomes of ambulatory patients with excessive warfarin anticoagulation? Arch Intern Med 2000;160:1612-7.
4. Palareti G, Leali N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Lancet 1996;348:423-8.
5. Crowther MA, Julian J, McCarty D, et al. Treatment of warfarin-associated coagulopathy with oral vitamin K: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1551-3.
6. Stollingsstoornissen door orale anticoagulantia: dient vitamine K te worden voorgeschreven? Folia Pharmacotherapeutica 2001;28:68-9.
7. Fiore LD, Scola MA, Cantillon CE, Brophy MT. Anaphylactoid reactions to vitamin K. J Thromb Thrombolysis 2001;11:175-83.
8. Mermans D. Anticoagulatie in de huisartsenpraktijk. Richtlijnen voor de praktijk. Huisarts Nu 2001;30:10-16.
9. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference of antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126 (3 Suppl):204S-233S.