Samenvatting

Achtergrond

Om opstoten van atopische dermatitis te onderdrukken worden bij een onderhoudsbehandeling met emollientia vaak intermitterend topische corticosteroïden gebruikt. Omwille van het risico van lokale en systemische nevenwerkingen (zoals huidatrofie en bijnierinsufficiëntie) worden alternatieven gezocht voor lokale corticosteroïden. Pimecrolimus en tacrolimus behoren tot een nieuwe klasse van topische immunomodulatoren.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Medline, Embase en Cochrane Library. Daarnaast werden referentielijsten nagekeken en de websites van EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) en de US Food and Drug Administration (FDA) geraadpleegd.

Geselecteerde studies

Men includeerde gerandomiseerde, gecontroleerde studies die de effectiviteit en/of de veiligheid van een therapeutische dosis topisch pimecrolimus of tacrolimus versus een placebo of een andere actieve behandeling onderzochten bij patiënten met atopisch eczeem. Uiteindelijk werden 25 studies met in totaal 6 897 patiënten geselecteerd.

Onderzoekspopulatie

In elf studies (2 688 patiënten) met pimecrolimus werden 437 zuigelingen (<2 jaar), 1 222 kinderen (2 tot 16 jaar) en 1 029 volwassenen (>16 jaar) met atopisch eczeem van variabele ernst geïncludeerd, in veertien studies (4 209 patiënten) met tacrolimus 1 497 kinderen (2 tot 16 jaar) en 2 712 volwassenen (>16 jaar) met matig tot ernstig atopisch eczeem en in één studie met pimecrolimus en tacrolimus 141 kinderen met matig atopisch eczeem.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was graad van verbetering. Voor studies met pimecrolimus berekende men het aantal patiënten waarbij de letsels volgens de onderzoeker (bijna) verdwenen waren, en voor studies met tacrolimus het aantal patiënten met 90% verbetering (gedefinieerd als weg of fel verbeterd) volgens de behandelende arts. Secundaire uitkomstmaten waren: graad van verbetering volgens de patiënt, aantal patiënten met een opstoot van atopisch eczeem, verbetering van levenskwaliteit en tolerantie (globale studieuitval, studieuitval omwille van nevenwerkingen, aantal patiënten met huidirritatie of huidinfecties).

Resultaten

Er was geen verschil in studieuitval omwille van nevenwerkingen tussen pimecrolimus en tacrolimus enerzijds en topische corticosteroïden anderzijds (zie tabellen 1 en 2). Zowel pimecrolimus als tacrolimus gaven meer huidirritatie dan topische corticosteroïden. Er was geen verschil in aantal huidinfecties tussen pimecrolimus en tacrolimus enerzijds en placebo en topische corticosteroïden anderzijds.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat pimecrolimus en tacrolimus effectiever zijn dan een placebo, maar door het ontbreken van langetermijnstudies is de meerwaarde ten opzichte van topische corticosteroïden niet duidelijk. Tacrolimus is even effectief als sterk werkzame topische corticosteroïden en kan daardoor wel nuttig zijn in de langetermijnbehandeling van resistente vormen van atopische dermatitis of op plaatsen die gevoelig zijn voor neveneffecten van topische corticosteroïden. Door het ontbreken van vergelijkingen met zwak werkzame corticosteroïden is het klinische nut van pimecrolimus onduidelijk. Het nut van tacrolimus en pimecrolimus bij falen van topische corticosteroïden is eveneens onduidelijk.

Financiering

Twee auteurs werden gesponsord door het NHS Health Technology Assessment Programme.

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Methodologische opmerkingen

De auteurs voerden een grondige, goed gedefinieerde zoektocht uit. Het selecteren van studies, de beoordeling van methodologische kwaliteit met de Jadad-schaal en de data-extractie gebeurde door twee onafhankelijke onderzoekers. Vier van de 25 geïncludeerde studies halen een Jadad-score van minder dan 3 op 5. De gevonden studies zijn bovendien zeer heterogeen en variëren sterk in aantal geïncludeerde patiënten (van 30 tot 968), leeftijd van de geïncludeerde patiënten (kinderen, adolescenten, volwassenen), ernst van atopische dermatitis (mild tot matig, matig tot sterk), keuze van de behandeling, studieduur (van één week tot twaalf maanden) en in gebruikte uitkomstmaten. De manier waarop de evolutie van atopische dermatitis in de studies wordt opgevolgd verschilt ook. De afwezigheid van een betrouwbaar meetinstrument is een bekend probleem in studies die de behandeling van atopische dermatitis onderzoeken (1). De Investigators’ (Physicians’) Global Assessment (Evaluation) van de graad van verbetering in alle studies wordt meestal gebruikt, zodat de auteurs van de meta-analyse deze schaal uiteindelijk als primaire uitkomstmaat voor effectiviteit kozen. De validiteit, betrouwbaarheid en gevoeligheid van deze subjectieve schaal staat nochtans ter discussie. Het is niet duidelijk waarom de gevalideerde EASI-schaal (Eczema Area and Severity Index), die in 15 van de 25 studies wordt gebruikt, niet in de uitkomstmeting is opgenomen. Ten slotte is de levenskwaliteit onvoldoende onderzocht.

Effectiever dan topische corticosteroïden?

Deze meta-analyse toont aan dat tacrolimus 0,1% effectiever is dan zwak werkzame corticosteroïden en even effectief is als sterk werkzame corticosteroïden. Tacrolimus 0,03% was enkel effectiever dan zwak werkzame corticosteroïden. Dit lijkt de plaats van tacrolimus als behandeling voor atopische dermatitis in het gelaat en voor (topische corticosteroïden-) resistente atopische dermatitis te onderbouwen. Of deze subgroep van patiënten met therapieresistente atopische dermatitis baat zal hebben bij een behandeling met tacrolimus is nog niet onderzocht. Daarbij is niet duidelijk wat de klinische betekenis is van een ‘subjectieve verbetering’. Pimecrolimus werd niet vergeleken met zwak werkzame corticosteroïden en was minder effectief dan sterk werkzame corticosteroïden. De plaats van dit product is dus totaal onduidelijk, toch is de indicatiestelling op de bijsluiter niet verschillend van deze van tacrolimus.

Veiligheid

De belangrijkste reden om te zoeken naar alternatieve middelen voor de behandeling van atopische dermatitis is de associatie van topische corticosteroïden met huidatrofie en bijnierschorssuppressie. Op dit moment zijn er echter geen aanwijzingen voor (blijvende) huidatrofie door intermitterend gebruik van topische corticosteroïden bij atopische dermatitis (2). Evenmin zullen algemene bijwerkingen, zoals bijnierschorsinsufficiëntie en groeivertraging bij kinderen, optreden als men in de praktijk gebruik maakt van een stappenplan (3). Huidatrofie en bijnierschorssuppressie waren overigens geen eindpunten in deze systematische review. Dat was ook niet mogelijk gezien de korte duur van de geïncludeerde studies. In een recenter niet-gerandomiseerd prospectief onderzoek zag men na één jaar behandeling geen verdunning van de huid en geen vermindering van collageensynthese bij patiënten behandeld met tacrolimus 0,1%, maar evenmin bij patiënten behandeld met topische corticosteroïden (4). Uit verschillende diermodellen is gebleken dat pimecrolimus en tacrolimus de carcinogenese verhogen. Bovendien zijn enkele zeldzame gevallen van lymfomen, huidkanker en andere kwaadaardige aandoeningen gerapporteerd bij een kleine groep patiënten die topische calcineurine-inhibitoren gebruikten. Een langetermijnsurveillance voor carcinogenese werd intussen opgestart (5,6). In afwachting van verdere gegevens en op advies van EMEA en FDA hebben de betrokken firma’s het gebruik van pimecrolimus en tacrolimus sterk afgelijnd: “Niet voor kinderen jonger dan twee jaar en immunogedeprimeerde kinderen of volwassenen, enkel voor therapieresistente atopische dermatitis en enkel op te starten door geneesheren met ervaring in diagnose en behandeling van atopische dermatitis.” In België komt het erop neer dat alleen dermatologen (of pediaters gespecialiseerd in de behandeling van eczeem) pimecrolimus of tacrolimus mogen opstarten. Zij zien vooral de meer ernstige vormen van atopische dermatitis, aangezien in de praktijk slechts 7% van de patiënten door de huisarts wordt doorverwezen (7).

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat bij patiënten met atopisch eczeem op korte termijn (drie weken) tacrolimus 0,03% en 0,1% effectiever zijn dan zwak werkzame topische corticosteroïden. Enkel tacrolimus 0,1% is even effectief als sterk werkzame corticosteroïden. Studies uitgevoerd bij corticosteroïdresistente atopische dermatitis en langetermijnstudies (>12 maanden) met klinisch relevante uitkomstmaten, zoals herval, levenskwaliteit, nevenwerkingen (waaronder huidatrofie en huidkanker) en kosten, ontbreken. Omwille van het mogelijk carcinogene effect kunnen deze producten in België slechts door dermatologen worden voorgeschreven.

1. Charman C, Chambers C, Williams H. Measuring atopic dermatitis severity in randomized controlled clinical trials: what exactly are we measuring? J Invest Dermatol 2003;120:932-41.
2. Smethurst D, Macfarlane S. Atopic Eczema. Clin Evid 2006; web page.
3. Cleveringa JP, van Embden Andres JH, Meijer JS, et al. NHG-standaard Constitutioneel Eczeem. Huisarts Wet 1994;37:33-6.
4. Kyllonen H, Remitz A, Mandelin JM, et al. Effects of 1-year intermittent treatment with topical tacrolimus monotherapy on skin collagen synthesis in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004;150:1174-81.
5. Berger TG, Duvic M, Van Voorhees AS, et al. The use of topical calcineurin inhibitors in dermatology: safety concerns. Report of the American academy of Dermatology Association Task Force. J Am Acad Dermatol 2006;54:818-23.
6. http://www.emea.eu.int en http://www.fda.gov
7. Lamberts H. In het huis van de huisarts. Verslag van het Transitieproject. Lelystad: Meditekst, 1991.

Tacrolimus: Protopic®

Pimecrolimus: Elidel®

Betamethasonvaleraat 0,1%: BetnelanV®, Topik®

Hydrocortisonebutyraat: niet verkrijgbaar in België

Hydrocortisonacetaat 1%: Nozema®, Pannocort®