Samenvatting

Achtergrond

Een infectie met Helicobacter pylori (Hp) veroorzaakt meestal antrumgastritis met verhoogde maagzuursecretie. We kunnen daarom verwachten dat eradicatie van H. pylori een effect zal hebben op pyrosis en gastro-oesofageale reflux.

Bestudeerde populatie

Uit zeven huisartspraktijken in Bristol (Verenigd Koninkrijk) reageerden 10 537 personen van 20 tot 59 jaar positief op de uitnodiging om deel te nemen aan de studie. Personen met allergie voor macroliden,H2-antihistaminica of bismut werden uitgesloten. Bijna 60% van de geïncludeerde patiënten was tussen de 40 en de 55 jaar oud. Ongeveer een kwart rookte, nam NSAID’s de afgelopen drie maanden en/of had een BMI >30.

Onderzoeksopzet

Alle 10 537 personen ondergingen een ureumademtest en vulden een gevalideerde vragenlijst in over de frequentie en ernst van epigastrische pijn, pyrosis en gastro-oesofageale reflux. In een dwarsdoorsnedeonderzoek vergeleek men de symptomen van alle Hp-positieve personen (n=1 634) met deze van een aselecte groep van Hp-negatieve personen (n=3 268). Uiteindelijk werden 1 558 patiënten met een positieve ademtest aselect opgenomen in een klinische trial (RCT) en verdeeld in een groep die gedurende twee weken 500 mg claritromycine en 400 mg ranitidine bismutcitraat tweemaal per dag innam (n=787) en een groep die placebo kreeg (n=771). Zonder het resultaat bekend te maken werd de ademtest zes maanden later opnieuw uitgevoerd. Gedurende een follow-up van twee jaar ging men na hoe vaak dyspepsie in de medische dossiers van de patiënten voorkwam.

Uitkomstmeting

Men vergeleek in eerste instantie de prevalentie van pyrosis en gastro-oesofageale reflux tussen de Hp-positieve en de Hp-negatieve groep. In de prospectieve klinische studie vergeleek men na twee jaar opnieuw de prevalentie van deze klachten in de eradicatiegroep en de placebogroep.

Resultaten

In het dwarsdoorsnedeonderzoek vond men een licht, maar significant verband tussen Hp-infectie en aanwezigheid van pyrosis (odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet-optreden ervan. De odds ratio (OR) is de verhouding van twee odds.">OR 1,14; 95% BI 1,05-1,23). Er was geen verband met reflux (OR 1,05; 95% BI 0,97- 1,14). Pyrosis was significant geassocieerd met epigastrische pijn, reflux, zwaarlijvigheid, regelmatige inname van NSAID’s of PPI’s, roken en inspanningsgebonden thoracale pijn. Leeftijd, geslacht, alcoholinname en sociaal-economische factoren waren geen risicofactoren voor pyrosis.

De RCT kon geen effect aantonen van eradicatietherapie op de prevalentie van pyrosis (OR 0,99; 95% BI 0,88-1,12) of reflux (OR 1,04; BI 0,91-1,19) gedurende twee jaar na behandeling. Deze therapie bracht evenmin verbetering van reeds bestaande klachten van pyrosis en reflux. Na zes maanden was de ademtest negatief bij 91% van de behandelde patiënten versus 14% van de niet-behandelde patiënten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat pyrosis meer voorkomt bij personen geïnfecteerd met H. pylori, maar dat dit niet geldt voor reflux. Eradicatietherapie heeft geen invloed op klachten van pyrosis of reflux.

Financiering

‘NHS South and West Regional Research and Development Directorate’ en de firma GlaxoSmithKline UK

Belangenvermenging

De twee eerste auteurs werden gesponsord door GlaxoSmithKline voor deelname aan het AGA symposium in 2000.

Bespreking

Belang van deze studie

De laatste jaren waren er tegenstrijdige berichten over de rol van Helicobacter pylori bij dyspeptische symptomen en over het effect van een eradicatietherapie hierop (1). In deze studie was de prevalentie van H. pylori bij een heterogene groep patiënten 15,5%. In België. zijn geen recente cijfers beschikbaar, maar het is bekend dat bij volwassenen de prevalentie gemiddeld 28% bedraagt, dat deze stijgt met de leeftijd en in sommige bevolkingsgroepen (Noord-Afrikanen) zelfs kan stijgen tot meer dan 50%. De eerste vraag die we ons in dit verband stellen is daarom ‘moet ik weten of mijn patiënt H. pylori positief is? Indien, zoals deze studie lijkt uit te wijzen, er geen duidelijke verbetering noch verergering is van de symptomen na een eradicatie van H. pylori, is deze vraag weinig relevant, tenzij er een risico zou bestaan voor een maag- of duodenumulcus. Daarbij is de ademtest weliswaar geen ingrijpend onderzoek, maar wel duur.

Methodologische bedenkingen

Door de onderzoeksgroep te beperken tot personen jonger dan 60 jaar wordt de groep van ouderen die het meeste risico lopen en vaak ernstiger reflux hebben, niet in de studie betrokken (2). Een tweede zwak punt van de studie, dat de auteurs ook zelf erkennen, is het feit dat er geen informatie is (bijvoorbeeld door endoscopie) over de onderliggende pathologie van de proefpersonen. De auteurs vermelden dat deze publicatie een onderdeel is van een grotere RCT, waarin ook de gevolgen van eradicatie op dyspepsie werden onderzocht (3). Hiervoor gebruikten zij een gevalideerde vragenlijst die peilde naar de frequentie en de ernst van pyrosis en reflux, maar ook van epigastrische last. Deze laatste klacht wordt door de auteurs bij de categorie van dyspepsie ondergebracht, maar wordt niet behandeld.

Begripsverwarring

Hoewel het in dit artikel gaat over de invloed van een H. pylori-eradicatie op de klachten pyrosis en reflux, kan dit niet los worden gezien van de vraag wat het effect is op dyspepsie in het algemeen. Dyspepsie wordt in principe niet als een aandoening gedefinieerd, maar als een verzamelnaam voor een groep symptomen die gerelateerd zijn aan chronische of Minerva recurrente epigastrische pijn of ongemak. Een aantal studies wijzen uit dat de absolute voordelen van eradicatie van H. pylori, met betrekking tot onderdrukking van de zuurproductie alleen, beperkt (6-7%) zijn bij patiënten met non-ulcer (functionele) dyspepsie en niet-onderzochte dyspepsie (2). Sommige RCT’s vinden geen verschil in verbetering van de functionele dyspepsie tussen de behandelde groep en de placebogroep (4,5). Eén van de problemen van deze studie (en van vele publicaties) is de definiëring van pyrosis en reflux. Hierop wordt in het artikel geen duidelijk antwoord gegeven. In het juryrapport van de consensusvergadering van het RIZIV over het doelmatige gebruik van zuurremmers bij gastro-oesofageale reflux en dyspepsie (6) definieert men pyrosis (‘heartburn’) of zuurbranden als een opstijgend, branderig gevoel vanuit de maagstreek naar het borstbeen en de keel. Refluxklachten worden hier gedefinieerd als ernstige pyrosis. Zowel pyrosis als refluxklachten moeten aanwezig zijn gedurende meer dan twee dagen per week en dit reeds gedurende zes maanden (7). In deze studie moesten deze klachten minstens éénmaal per maand voorkomen, waardoor een veel ‘bredere’ groep patiënten is opgenomen. In het juryrapport maakt men een onderscheid binnen de groep niet-onderzochte dyspepsie tussen verschillende subgroepen: ‘ulcer-like’, ‘reflux-like’en ‘dismotility-like dyspepsia’. Deze laatste twee types van dyspepsie worden dan weer in de internationale literatuur als ‘non-ulcer’ of functionele dyspepsie beschreven. Als er dan nog een belangrijke overlap aanwezig is tussen de verschillende subgroepen, wordt duidelijk dat het niet eenvoudig moet zijn om in een onderzoeksdesign, waarbij enkel de anamnese ter beschikking stond, zogenaamde ‘echte pyrosispatiënten’ te selecteren.

Vergelijking met eerder onderzoek

Het belangrijkste besluit uit deze studie is dat de eradicatie van H. pylori geen duidelijke verbetering oplevert voor patiënten met pyrosis of reflux. Het bevestigt ook de besluiten van recente onderzoeken: een H. pylori- eradicatie verergert in ieder geval de pyrosis en de reflux niet. Volgens de NHG-Standaard is er dan ook geen plaats voor een eradicatietherapie bij patiënten met refluxklachten (4). Deze studie levert een indirect bewijs dat de ‘test-and-treat’-strategie bij patiënten met klachten van dyspepsie in de huisartspraktijk niet zal leiden tot een toename van pyrosis en reflux.

Praktische besluiten voor onze praktijk

In tegenstelling tot de dagelijkse praktijk is de onderzoeksgroep zeer heterogeen. Ze werd immers niet geselecteerd op de aanwezigheid van klachten. We kunnen daarom uit deze studie niet besluiten of eradicatie al dan niet werkt bij een beter afgelijnde populatie. Wel moeten we ons de vraag stellen wanneer een ‘test-and-treat’-strategie verantwoord is, rekening houdende met de tegenstrijdige gegevens uit de literatuur (5,8,9). De verbetering zal enkel optreden in de groep met ‘ulcer-like dyspepsia’en het is nog niet duidelijk of een H. pylori-eradicatie hier inderdaad een meer constant positief effect zal vertonen dan zuurremming alleen. Daarnaast zal ook de kosten-batenanalyse van deze strategie beoordeeld moeten worden: een ademtest is nog relatief duur.Daar staat echter tegenover dat H. pylori-eradicatie minder duur zal uitvallen dan een ‘on demand’ behandeling met PPI’s.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij een heterogene populatie H. pylori-eradicatie geen invloed heeft op de klachten pyrosis en reflux. Eerdere studies bij patiënten met functionele dyspepsie (zonder ulcus) geven tegenstrijdige resultaten, zodat we moeten besluiten dat er geen onderbouwing is voor eradicatietherapie bij dergelijke patiënten.

1. Moayyedi P, Deeks J, Talley NJ, et al. An update of the Cochrane systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy in nonulcer dyspepsia: resolving the discrepancy between systematic reviews. Am J Gastroenterol 2003;98:2621-6.
2. Collen MJ, Abdulian JD, Chen YK. Gastroesophageal reflux disease in the elderly: more severe disease that requires aggressive therapy. Am J Gastroenterol 1995;90:1053-7.
3. Lane JA, Harvey RF, Murray LJ, et al. A placebo-controlled randomized trial of eradication of Helicobacter pylori in the general population: study design and response rates of the Bristol Helicobacter Project. Control Clin Trials 2002;23:321-32.
4. Numans ME, De Wit NJ, Dirven JAM, et al. NHG-Standaard Maagklachten. Huisarts Wet 2003;46:690-700.
5. Chiba N, Van Zanten SJ, Sinclair P, et al. Treating Helicobacter pylori infection in primary care patients with uninvestigated dyspepsia: the Canadian adult dyspepsia empiric treatment Helicobacter pylori positive (CADETHp) randomised controlled trial. BMJ 2002;324:1012-6.
6. RIZIV-comité voor de Evaluatie van de Medische Praktijk inzake geneesmiddelen. Doelmatig gebruik van zuurremmers bij gastro-oesophagale reflux en dyspepsie. Juryrapport. Brussel: RIZIV, 2003.
7. Dent J, Brun J, Fendrick AM, et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management. The Genval workshop report. Gut 1999;44(Suppl 2):S1-16.
8. Veldhuyzen van Zanten S, Fedorak RN, Lambert J, et al. Absence of symptomatic benefit of lansoprazole, clarithromycin, and amoxicillin triple therapy in eradication of Helicobacter pylori postive, functional (nonulcer) dyspepsia. Am J Gastroenterol 2003;98:1963-9.
9. Koelz HR, Arnold R, Stolte M, et al. FROSCH Study Group.Treatment of Helicobacter pylori in functional dyspepsia resistant to conventional management: a double blind randomised trial with six months follow up. Gut 2003;52:40-6.