Samenvatting

Achtergrond

Er bestaat momenteel geen standaard onderhoudsbehandeling voor patiënten met matig tot ernstig atopisch eczeem. Evidentie over de veiligheid van langdurig lokaal gebruik van corticosteroïden en over de effectiviteit van dagelijks gebruik van emollientia is schaars. In een recente kleinschalige studie gaf een combinatie van emollientia met intermitterend gebruik van lokale corticosteroïden goede resultaten (1) .

Bestudeerde populatie

In 39 Europese centra werden 376 patiënten tussen 12 en 65 jaar (gemiddeld 28,8 jaar) met een exacerbatie van matig tot ernstig recidiverend atopisch eczeem gerekruteerd. Een exacerbatie werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een letsel dat meer dan 4 scoort op de ‘three item severity score’ (TIS). Patiënten werden geëxcludeerd wanneer gebruik van lokale corticosteroïden gecontraïndiceerd was, zij een andere huidaandoening hadden waardoor de beoordeling van de eczeemlaesies bemoeilijkt werd of zij medicatie namen die de studieresultaten kon beïnvloeden. Van de deelnemers was 55% vrouw, 91% blank, had 86% al langer dan vijf jaar atopische dermatitis met een mediane TIS-score van 5 (4-9).

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie werden de 295 patiënten die in remissie waren (TIS-score <1) na een stabilisatiefase van vier weken met één- of tweemaal daags fluticasonpropionaat 0,05% crème of fluticasonpropionaat 0,005% zalf, verdeeld over vier groepen. Ze kregen crème of zalf met ofwel fluticasonpropionaat ofwel placebo (als ze respectievelijk in de stabilisatiefase crème of zalf hadden gekregen), om tijdens twee opeenvolgende avonden per week op de geheelde zones en op eventuele nieuwe letsels aan te brengen. Tijdens de onderhoudsfase van zestien weken brachten alle deelnemers tweemaal per dag een crème aan op basis van cetomacrogol. De deelnemers werden opgevolgd na twee, zes, tien en zestien weken onderhoudsbehandeling.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de tijd tot herval (TIS-score ≥4) vanaf het begin van de onderhoudsfase. Om de groepen te vergelijken, gebruikte men het risico van overlijden in de verschillende onderzochte groepen constant is in de tijd en dat deze verhouding gelijk is voor alle subgroepen (bijvoorbeeld onderverdeeld naar leeftijd of geslacht). Dat wil zeggen dat de invloed van een co-variabele op elk tijdstip hetzelfde is. De kans op een uitkomst noemt men een ‘hazard’ en de ‘hazard ratio’ is de verhouding van hazard in de groep met co-variabelen en de groep zonder co-variabelen. Dit is gelijk aan het relatieve risico van een uitkomst op elk tijdstip.">Cox proportional hazards model. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Na zestien weken was de ziekte onder controle bij 133 patiënten (87 in de fluticasonpropionaatgroepen en 46 in de placebogroepen). Zevenentwintig deelnemers hadden de studie verlaten. De groep die tijdens de onderhoudsfase fluticasonpropionaat crème gebruikte, had zesmaal minder kans op herval dan de groep die placebocrème gebruikte (HR 5,8; 95% BI 3,1 tot 10,8). De groep die fluticasonpropionaat zalf gebruikte, had tweemaal minder kans op herval ten opzichte van de placebogroep (HR 1,9; 95% BI 1,2 tot 3,2). De mediane tijd tot herval was 16 weken voor de fluticasongroepen versus 6,1 weken voor de placebogroepen. Gebruikers van fluticasonpropionaat crème hadden driemaal minder kans op herval dan gebruikers van fluticasonpropionaat zalf (HR 2,9; 95% BI 1,5 tot 5,9). In de initiële stabilisatiefase van vier weken was er geen verschil tussen de groepen met betrekking tot het aantal patiënten in remissie. Er was evenmin een verschil tussen het één- of tweemaal aanbrengen van het fluticasonpreparaat. Er waren geen verschillen in het optreden van nevenwerkingen. Tijdens de onderhoudsfase waren er geen meldingen van huidatrofie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat fluticasonpropionaat crème of zalf tweemaal per week, toegevoegd aan een onderhoudsbehandeling met emollientia, het risico op exacerbaties significant kan reduceren.

Financiering

Glaxo Wellcome (nu GlaxoSmithKline of GSK), U.K.

Belangenvermenging

Bij de studieopzet, statistische analyse van de resultaten en publicatie van het artikel waren werknemers van GSK betrokken. Eén van de auteurs is voltijds in dienst van GSK.

Bespreking

Corticosteroïden als onderhoudsbehandeling?

Atopisch eczeem is een zeer frequente aandoening. In Westerse landen bedraagt de prevalentie 15-20% op de leeftijd van 7-18 jaar. Verschillende studies suggereren ook een verdubbeling tot verdriedubbeling gedurende de laatste dertig jaar (2) .Over het algemeen worden corticosteroïden beschouwd als de hoeksteen van de behandeling van exacerbaties van atopisch eczeem (2-5) . Het nut hiervan is goed gedocumenteerd. Toch bestaat veel twijfel om deze producten als onderhoudsbehandeling te gebruiken, vooral wegens het risico op huidatrofie en de verhoogde kans op irritatie van de huid, met exacerbaties tot gevolg.

Deze studie is interessant en relevant voor de huisartspraktijk. Net als bij astma hoopt men met vroegtijdige interventie het aantal exacerbaties te beperken om de natuurlijke evolutie van de aandoening af te remmen.

Methodologische bedenkingen

Deze studie is goed opgezet, maar toch is het design voor kritiek vatbaar. Het primaire eindpunt wordt enkel en alleen bepaald door het tweede luik van de studie, na een eerste ‘stabilisatiefase’ van vier weken. De selectie in deze eerste fase vormt een belangrijke bias. Hierin beoogt men immers een remissie door behandeling met fluticasonpropionaat crème of zalf, zodoende dat non-responders werden uitgesloten voor verdere deelname en evenmin mee geëvalueerd werden met betrekking tot de veiligheid. Ten onrechte wordt hier ‘intention-to-treat’ als beginpunt gesteld. De eigenlijke studie start vanaf ‘begin onderhoudsbehandeling’. Vóór deze fase werden patiënten behandeld met zalf of crème. Een verschil in respons tussen zalf en crème kan ertoe geleid hebben dat de populatie bij de start niet homogeen was.

De flowchart van de studie suggereert een mogelijke overgang vanuit het eerste deel van de studie naar om het even welke groep van het tweede deel, maar dit klopt niet. De patiënten die in de eerste fase crème kregen, kregen die ook nadien en hetzelfde geldt voor de patiënten behandeld met zalf. Bovendien is de studie niet volledig blind, vermits de patiënt het verschil tussen crème en zalf kan waarnemen.

Het andere primaire eindpunt, namelijk veiligheid, wordt enkel en alleen gerapporteerd als visuele tekenen van huidatrofie of andere neveneffecten. Hierbij rijzen vragen over onderrapportering. Bij de start van de studie vertoonden twee patiënten tekenen van atrofie, tijdens de stabilisatiefase waren dat er drie en tijdens de onderhoudstherapie werd geen enkel geval meer gemeld, hetgeen suggereert dat patiënten met een tweewekelijkse applicatie van corticosteroïden hun atrofie zien verbeteren! Een objectieve evaluatie (echografie, bepaling van de afbraakproducten van collageen in de urine) was beter geweest, en ook meer geschikt voor de relatief korte evaluatieperiode in deze studie (zestien weken), vermits dit optreedt vóór er klinisch zichtbare tekenen zijn. Daarnaast zou in dit kader een aparte evaluatie moeten worden opgemaakt voor risicogebieden zoals gelaat en plooien. Ten slotte wordt geen enkele commentaar gegeven over het verband tussen de andere neveneffecten (ook ernstige zoals erysipelas) en de studiemedicatie.

Zalf versus crème

Een nevenbevinding van de studie was dat behandeling met een crème minder kans op herval gaf dan zalf. Hoewel er een concentratieverschil is met een factor 10, zouden beide volgens de vasoconstrictietest evenveel fluticasonpropionaat vrijgeven. Deze studie schijnt er op te wijzen dat in de praktijk de crème (tienmaal hogere concentratie) toch sterker is.

Vergelijking met andere behandelingen

Ook andere producten werden de laatste jaren geëvalueerd met het oog op preventie van exacerbaties van atopisch eczeem. Emollientia worden al vele jaren aanbevolen. Enkele goede studies toonden aan dat hiermee het eczeem een gunstiger verloop kent (2,3) . Interessant hierbij is de ontwikkeling van crèmes met een hoog percentage ceramiden (6) .De nieuwe klasse van lokale immuunmodulatoren of TIM’s (tacrolimus (7), pimecrolimus (8) ) lenen zich goed voor onderhoudstherapie of vroegtijdige interventie, aangezien ze geen huidatrofie geven. Met pimecrolimus werd in diverse studies aangetoond dat bij vroegtijdige applicatie het aantal exacerbaties beperkt kan worden (8) . Een vergelijking van het effect van deze producten als onderhoudsbehandeling op lange termijn met corticosteroïden zou interessant zijn, maar momenteel zijn enkel vergelijkende studies over doeltreffendheid beschikbaar (7,8) .

Diverse interventiestudies toonden aan dat bijvoorbeeld huisstofmijtsanering of dieet in gevallen van ernstig atopisch eczeem het aantal exacerbaties kan reduceren (2-5).

Besluit

Deze studie toont aan dat fluticasonpropionaat in crème of zalf tweemaal per week toegevoegd aan een onderhoudsbehandeling met emollientia, het tijdsinterval tussen exacerbaties van atopisch eczeem kan verlengen. Striktere objectivering en langduriger opvolgen van het optreden van huidatrofie zijn echter nodig vooraleer men dit voor de dagelijkse praktijk algemeen kan aanraden. Dit geldt in het bijzonder voor gebruik in het gelaat.

1. Van der Meer JB, Glazenburg EJ, Mulder PG, et al. The management of moderate to severe atopic dermatitis in adults with topical fluticasone propionate. Br J Dermatol 1999;140:1114-21.
2. Hoare C, Li Wan Po A, Williams H. Systematic review of treatments for atopic eczema. Health Technol Assess 2000;4:1-191.
3. Hanifin JM, Cooper KD, Ho VC, et al. Guidelines of care for atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004;50:391-404.
4. Ellis C, Luger T, Abeck D, et al. International Consensus Conference on atopic dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br J Dermatol 2003;148(Suppl 63):3-10.
5. Smethurst D, Macfarlane S. Atopic eczema. Clin Evid 2003;9:1785-803.
6. Chamlin SL, Kao J, Frieden IJ, et al. Ceramidedominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. J Am Acad Dermatol 2002;47:198-208.
7. Kapp A, Allen BR, Reitamo S. Atopic dermatitis management with tacrolimus ointment (Protopic®). J Dermatolog Treat 2003;14(Suppl 1):5-16.
8. Meurer M, Folster-Holst R, Wozel G, et al. Pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in adults: a six month study. Dermatology 2002;205:271-7.