Achtergrond

Acne is een frequent probleem bij adolescenten en jongvolwassenen: ongeveer 90% van de mannen en 80% van de vrouwen heeft acne 1. Specifieke antibacteriële en antibiotische behandelingen, lokaal of peroraal, worden aanbevolen 1-2. De studies die verschillende orale antibiotica vergelijken, zijn over het algemeen slecht uitgevoerd en van geringe methodologische kwaliteit 3. Verschillende studies wijzen op de opkomende resistentie van Propionobacterium acnes die invloed heeft op de doeltreffendheid van de behandeling en zou kunnen leiden tot therapiefalen 3. In dit kader is het belangrijk om de kosteneffectiviteit in overweging te nemen. Dit is echter weinig bestudeerd.

Samenvatting

Bestudeerde populatie

Vanuit een netwerk van huisartspraktijken (opgezet door de ‘National Health Service’ van het Verenigd Koninkrijk) werden 13 000 personen aangeschreven om deel te nemen aan het onderzoek. Men rekruteerde ook in scholen. Uiteindelijk werden 862 personen met lichte tot matige (graad ≤3) acne en minstens vijftien inflammatoire en evenveel niet-inflammatoire letsels op het aangezicht gerekruteerd. Deze personen waren gemiddeld twintig jaar oud, met iets meer mannen (52 tot 60% naargelang de groep). Verscheidene exclusiecriteria werden gebruikt: nodulaire acne, comedonen of secundaire acne, de aanwezigheid van een andere dermatologische aandoening of van een belangrijke systeemziekte.

Onderzoeksopzet

De geïncludeerde patiënten werden gerandomiseerd in vijf groepen: groep 1 kreeg oraal oxytetracycline tweemaal 500 mg/dag + placebo crème tweemaal daags (n=131); groep 2 kreeg oraal minocycline 100 mg/dag + placebo crème tweemaal daags (n=130); groep 3 kreeg oraal placebo eenmaal daags + benzoylperoxide crème 5% tweemaal daags (n=130); groep 4 kreeg oraal placebo eenmaal daags + benzoylperoxide crème 5% en erythromycine 3% tweemaal daags (n=127); groep 5 kreeg oraal placebo + erythromycine crème 2% ’s morgens en benzoylperoxide crème 5% ’s avonds (n=131). Men berekende dat er een steekproef nodig was van meer dan 120 deelnemers per groep om met een power van 80% een verschil in effectiviteit van 30% versus benzoylperoxide te kunnen aantonen (rekening houdende met 38% studie-uitval). De studie was enkelblind, men gebruikte geen dubbele placebo (‘dubbel dummy’), maar de patiënten hadden strikte instructies gekregen om niet te praten over hun behandeling met de observatoren.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomsten waren: het aantal patiënten met een matige verbetering (met behulp van een spiegel en een initiële foto) van hun aangezichtsacne op een Likert-schaal van zes punten (drempel voor verschil werd niet gegeven) en het aantal ontstoken letsels op het aangezicht. Secundaire uitkomstmaten waren: een visuele score, een gecombineerde score die door de auteurs was ontworpen, en andere acnescores. De observatoren vulden eveneens een Likert-schaal in. Ook andere vragenlijsten werden ingevuld: bereidheid tot betalen/aanvaarden van de behandeling en levenskwaliteit (SF-36 of aangepaste scores voor dermatologie). Microbiologische stalen werden afgenomen om de resistentie van kiemen te testen. Het optreden van ongewenste effecten werd systematisch onderzocht aan de hand van een score voor lokale irritatie, door de patiënt en de observator. De analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat. De kosten van de behandeling werden berekend in functie van de prijzen vermeld in het British National Formulary. De studie duurde achttien weken.

Resultaten

De tabellen geven het effect van de verschillende behandelingen (zie tabel 1) en het effect ten opzichte van de andere groepen (zie tabel 2). Benzoylperoxide heeft de beste kosteneffectiviteit. Initiële resistentie van Propionobacterium acnes voor erythromycine veranderde de effectiviteit van een verdere behandeling niet. Daarentegen verminderde een initiële resistentie voor tetracycline wel de effectiviteit van een behandeling met tetracycline of minocycline. Er waren meer ongewenste effecten bij orale toediening van antibiotica (nausea, gastro-intestinale klachten, hoofdpijn) en bij tweemaal daags aanbrengen van benzoylperoxide trad meer lokale irritatie op. Resultaten van de evaluatie van levenskwaliteit zijn niet vermeld in het artikel.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat lokaal gebruik van benzoylperoxide en van een associatie van benzoylperoxide met erythromycine even effectief is als een orale behandeling met oxytetracycline of minocycline. De effectiviteit van de lokale behandelingen wordt niet verminderd door resistentie van Propionobacterium acnes voor antibiotica.

Financiering

NHS Health Technology Assessment Programme

Belangenvermenging

Drie auteurs vermelden dat ze consulent of onderzoeker zijn geweest voor de farmaceutische firma’s waarvan de producten in deze studie werden onderzocht.

Tabel 1: Eff ectiviteit (in %) van de verschillende behandelingen voor algemene verbetering en aantal geïnfl ammeerde letsels.

* significant beter dan groep 2

Tabel 2: Vergelijking van eff ectiviteit tussen de verschillende behandelingen voor algemene verbetering (volgens de patiënt).

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze door de overheid gefinancierde studie werd oorspronkelijk opgezet om de effectiviteit van elf antibacteriele behandelingen te vergelijken. Door moeilijkheden bij de rekrutering werd de studie met akkoord van de sponsor beperkt tot vijf behandelingen. Het doel was om vier vragen te beantwoorden: is minocycline meer kosteneffectief dan oxytetracycline, is een lokale behandeling effectiever dan een orale behandeling, is een lokale behandeling met de associatie erythromycine-benzoylperoxide effectiever dan beide producten afzonderlijk en wat is de plaats van benzoylperoxide 5% (in vrij verkoop) ten opzichte van antibiotica in de lokale behandeling van acne? Uit deze studie kunnen we dus niet afleiden wat de relatieve effectiviteit is van een lokale behandeling met erythromycine (in monotherapie) of met clindamycine, of van een orale behandeling met macroliden. We kunnen evenmin uitspraken doen over de relatieve effectiviteit van verschillende antibacteriële middelen ten opzichte van andere behandelingen, zoals bijvoorbeeld antiseptica, hormonale therapieën of isotretinoïne. Doordat het aantal te onderzoeken behandelingen werd verminderd, werd de grootte van de steekproef die nodig is om de power van de studie te kunnen garanderen, herberekend tijdens het verloop van de studie. Deze berekeningen lijken correct. Het is verwonderlijk dat in het artikel geen leeftijdsgrenzen voor de te rekruteren patiënten is vermeld (gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten van negentien jaar, met een spreiding van elf tot 42 jaar). Deze studie is niet dubbelblind en men kon dus niet garanderen dat de deelnemers de behandeling geheim hielden voor de observator. De impact die een eventuele inbreuk op de blindering (men vermeldt 1%) heeft op de objectieve eindpunten (verbetering ten opzichte van een foto bij de start, aantal letsels) is zeer moeilijk te evalueren, maar wel mogelijk omdat emotionele stress de evaluatie van acne zou kunnen beïnvloeden 1. Er is een belangrijke studieuitval (27%), vooral door weigering of onvermogen om de studie voort te zetten.

Effectiviteit en veiligheid

De verschillen in effectiviteit van de verschillende behandelingen zijn gering en over het algemeen niet statistisch significant. Er is bijvoorbeeld geen meerwaarde van minocycline ten opzichte van de andere behandelingen. Deze bevinding komt overeen met de conclusies van een Cochrane review, waarin men ook wijst op de lage kwaliteit van de studies bij een zeer beperkt aantal patiënten 4. Studies die besluiten dat minocycline effectiever is dan tetracycline, hebben ernstige methodologische tekortkomingen. Garner et al. besluiten dat geen enkele RCT minocycline als eerste keuze rechtvaardigt, vooral omwille van de prijs en onzekerheid over de veiligheid. Minocycline kan vertigo en slokdarmulcus uitlokken, maar ook (en meer frequent in geval van langdurig gebruik) nodulair erytheem, hepatitis, lupus erythematosus disseminatus en serumziekte. De incidentie van deze ongewenste effecten is moeilijk te bepalen, maar ze komen toch vaak voor, waarschijnlijk omdat minocycline veel gebruikt wordt 5. Ook de ongewenste effecten van andere antibiotica die voor deze indicatie gebruikt kunnen worden (macroliden, oxytetracycline), moeten in overweging worden genomen. Daarnaast is er een reëel risico van het veroorzaken van resistentie voor deze antibiotica bij andere kiemen, in het bijzonder de Pneumokokken die al vaak resistent zijn voor erythromycine (36%) en tetracycline (30%). Oraal gebruik van antibiotica dient dus zoveel mogelijk vermeden te worden. Deze studie toont tevens dat initiële resistentie van Propionobacterium acnes voor tetracycline, de effectiviteit van een behandeling met oraal tetracycline of minocycline reduceert, maar niet die van een lokale behandeling met benzoylperoxide (al dan niet geassocieerd met lokaal erythromycine).

Kosteneffectiviteit

De lokale behandelingen met benzoylperoxide of met de associatie van benzoylperoxide en erythromycine zijn even effectief als de andere behandelingen in deze studie. Benzoylperoxide is twaalfmaal meer kosteneffectief dan minocycline. In dit artikel vermeldt men de resultaten met betrekking tot de levenskwaliteit niet, waardoor we dus niet kunnen oordelen over de relatie hiervan met de kosteneffectiviteit.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze enkelblinde studie toont aan dat de effectiviteit van benzoylperoxide 5% (al dan niet geassocieerd met lokaal erythromycine) voor lichte tot matige acne vergelijkbaar is met andere antibacteriële behandelingen. Dit is de eerste keuze van de WVVH-aanbeveling 1 en tevens het goedkoopste product.

Referenties 

1. De Deken L, Dewachter J, Govaerts F, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Acne. Huisarts Nu 2001;30:50-62.
2. Lehmann HP, Andrews JS, Robinson KA, et al. Management of acne. Evidence Report/Technology Assessment Number 17. AHRQ Publication No. 01- E019. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, September 2001.
3. Garner SE. Acne vulgaris. In: Evidence-Based Dermatology. London: BMJ Books 2003:87-114.
4. Garner SE, Eady EA, Popescu C, et al. Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. Cochrane Database Syst Rev 2003, Issue 1.
5. Minocycline. In: Sweetman SC (Ed). Martindale. The Complete Drug Reference 34th edition. London: Pharmaceutical Press, 2005.

Productnamen

Benzoylperoxide crème: Akneroxid®, Benzac®, Brevoxyl®, Pangel®

Benzoylperoxide 5% + erythromycine 3%: Benzamycin®

Erythromycine crème: Acneryne®, Aknemycin®

Oxytetracycline (po): niet beschikbaar in België

Minocycline: Klinotab®, Mino-50®, Minocin®, Minocycline®, Minotab®