Résumé

Contexte

L’intérêt de l’acide acétylsalicylique en prévention secondaire d’affections cardiovasculaires est bien établi 1. En prévention primaire, c’est moins clair. Le guide de pratique clinique de l’American Heart Association et celui de Prodigy recommandent l’utilisation de l’acide acétylsalicylique en prévention du risque de survenue d’une affection cardiovasculaire, sans différence entre hommes et femmes 2-4. Par contre, un guide européen 5 ne recommande l’acide acétylsalicylique que pour les hommes présentant un profil de risques élevé. La récente Women’s Health Study 6 a montré que, en prévention primaire chez les femmes, une faible dose d’acide acétylsalicylique peut réduire la fréquence des accidents vasculaires cérébraux mais pas l’incidence d’infarctus du myocarde.

Méthode

Méta-analyse.

Sources consultées  

Les auteurs ont recherché dans Medline les études pertinentes publiées de 1966 à mars 2005. Ils ont également consulté les références des publications isolées, ainsi que les abstracts de congrès scientifiques mentionnant des études en cours.

Etudes sélectionnées

Ont été sélectionnées, les études prospectives, randomisées, contrôlées, en ouvert ou en double aveugle, incluant des sujets en prévention primaire d’affections cardiovasculaires soit sous acide acétylsalicylique soit sous traitement de contrôle, si ces études mentionnaient dans le suivi les données concernant la mortalité d’origine cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Finalement six études ont été incluses. La durée moyenne de traitement est de 6,4 ans (de 3,6 à 10,1). Le dosage d’acide acétylsalicylique varie de 100 mg tous les deux jours à 500 mg par jour.

Population étudiée

Un total de 95 456 personnes, dont 51 342 femmes est repris dans cette méta-analyse. Trois études n’incluent que des hommes, une uniquement des femmes et les deux autres tant des hommes que des femmes. L’âge moyen varie de 55 à 65 ans, le BMI moyen de 26 à 28 et le pourcentage de fumeurs oscille entre 10 et 40%. Deux études n’incluent que des hommes «apparemment sains», une étude que des femmes «apparemment saines», une étude des hommes présentant un risque élevé de cardiopathie ischémique, une étude des hommes et des femmes présentant une hypertension et une étude des hommes et des femmes présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire important.

Mesure des résultats

L’évaluation porte sur la différence observée entre le groupe acétylsalicylique et le groupe placebo pour un critère de jugement composite: événements cardiovasculaires majeurs (mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal), mortalité totale et saignement majeur. L’analyse est faite en intention de traiter et à l’aide du modèle d’effet aléatoire.

Résultats

L’analyse des données des 51 342 femmes incluses montre une différence statistiquement significative de réduction de risque relatif de 12% avec l’acide acétylsalicylique pour ce critère de jugement composite. Il n’y a pas de différence entre le groupe traité et le groupe placebo en ce qui concerne l’incidence d’infarctus du myocarde. Pour le critère de jugement AVC, une réduction statistiquement significative du risque relatif de 17% est observée en faveur de l’acide acétylsalicylique. Le risque de présenter un saignement majeur chez les utilisatrices d’acide acétylsalicylique est significativement majoré de 70% (voir tableau 1).

Pour les 44 114 hommes inclus, un traitement à base d’acide acétylsalicylique s’accompagne d’une réduction relative du risque statistiquement significative de 14%. Une différence statistiquement significative du risque relatif d’infarctus du myocarde de 32% en faveur du groupe acide acétylsalicylique est observée ainsi qu’un accroissement statistiquement non significatif du risque relatif d’AVC dans ce groupe acétylsalicylique. Cette augmentation est attribuable à un accroissement significatif du risque relatif de 69% d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques (OR 1,69; IC à 95% de 1,04 à 2,73; p=0,03). Une augmentation statistiquement significative de saignements majeurs de 70% est également observée chez les hommes (voir tableau 2).

La prise d’acide acétylsalicylique ne semble donner d’effet bénéfique ni chez les hommes ni chez les femmes sur le risque de décès de cause cardiovasculaire. Aucun effet favorable également sur la mortalité totale.

Tableau 1: Résultats de la méta-analyse pour les femmes prenant de l’aspirine versus femmes ne prenant pas d’aspirine en ce qui concerne: critère de jugement composite d’événements cardiovasculaires majeurs, AVC, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, mortalité cardiovasculaire, mortalité totale et saignement majeur.  

Tableau 2: Résultats de la méta-analyse pour les hommes  prenant de l’aspirine versus hommes ne prenant pas d’aspirine en ce qui concerne : critère de jugement composite d’événements cardiovasculaires majeurs, AVC, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, mortalité cardiovasculaire, mortalité totale et saignement majeur.  

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent à un effet favorable d’un traitement avec de l’acide acétylsalicylique tant chez les femmes que chez les hommes sur la survenue d’un critère composite d’affections cardiovasculaires. Chez les femmes cette réduction est attribuable à une diminution du nombre d’AVC, chez les hommes à une baisse du nombre d’infarctus du myocarde. L’acide acétylsalicylique augmente significativement le risque de saignement dans la même mesure pour les hommes et pour les femmes.

Financement

Aucun n’est mentionné.

Conflits d’intérêt

Aucune mention.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Cette méta-analyse semble avoir de bonnes bases méthodologiques. Les données ont été analysées selon le principe de l’intention de traiter. Une hétérogénéité n’a pu être montrée entre les différentes RCTs pour les critères de jugement, ce qui n’est cependant pas une preuve d’homogénéité. Les différents dosages d’acide acétylsalicylique utilisés dans les études incluses semblent également poser un problème méthodologique. Malgré ces dosages variables, l’effet observé dans les diverses études ne semble pas différent au point de vue statistique. Un funnel plot n’a pu montrer de biais de publication.

Les auteurs mentionnent eux-mêmes quelques limites à leur étude. Ils font des mises en garde pour l’interprétation des résultats de cette méta-analyse en raison de différences de durée de suivi et de traitement, de dosage d’acide acétylsalicylique utilisé dans les RCTs incluses. En choisissant comme population d’étude des sujets avec un risque à priori faible de survenue d’incident cardiovasculaire, le nombre des divers critères de jugement observés a été plutôt peu élevé. Ceci diminue la puissance statistique permettant de montrer des différences statistiques significatives entre traitement actif et placebo. Il n’a pas été possible non plus d’identifier l’effet d’un traitement actif sur des sous-groupes spécifiques étant donné l’absence de stratification pour les facteurs de risque. Enfin, et ce n’est pas le point le moins important, une méta-analyse est une analyse rétrospective, dépendante des éventuelles insuffisances méthodologiques des différentes études incluses.

Résultats de cette étude

La réduction de risque absolue de survenue de tout incident cardiovasculaire chez les femmes et les hommes sans antécédent cardiovasculaire est respectivement de 0,30% et de 0,37%, soit un NST de 333 pour les femmes et de 270 pour les hommes sur une durée de 6,4 ans. Autrement dit: 1 000 femmes et 1 000 hommes doivent être traités durant 6,4 ans avec une faible dose d’acide acétylsalicylique pour prévenir respectivement 3 et (presque) 4 accidents cardiovasculaires. Chez les femmes, c’est principalement l’incidence d’AVC qui diminue, chez les hommes, celle d’infarctus du myocarde. L’accroissement de risque absolu de saignements majeurs est de 0,25% chez les femmes et de 0,33% chez les hommes. Le NNN est de 400 pour les femmes, et de 303 pour les hommes, soit pour 10 000 femmes traitées, 25 feront un saignement majeur et 30 pour 10 000 hommes, et ce sur un terme de 6,4 années. La différence de l’effet de l’acide acétylsalicylique entre les femmes et les hommes est expliquée par les auteurs comme étant liée aux différences dans le métabolisme de l’acide acétylsalicylique, au fait que la survenue d’AVC est proportionnellement plus importante que celle d’infarctus du myocarde chez la femme alors que c’est l’inverse chez les hommes et parce qu’une résistance à l’acide acétylsalicylique surviendrait plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes. Les auteurs insistent sur l’effet favorable d’un traitement préventif avec de l’acide acétylsalicylique tant chez les femmes que chez les hommes sur la survenue d’affections cardiovasculaires. Par ailleurs, le risque de saignement sévère accompagnant ce traitement ne peut être ignoré. Les avantages et les inconvénients d’un tel traitement doivent donc être pesés avant de débuter ce traitement de longue durée.

Autres études

Cette méta-analyse peut être considérée comme un complément à la méta-analyse de Hayden et coll 7 qui incluait cinq des six études incluses dans la méta-analyse de Berger et coll. Hayden et collaborateurs concluaient que le bénéfice d’un traitement avec de l’acide acétylsalicylique augmente en fonction du risque que court l’individu de faire une affection cardiovasculaire et que c’est sur base du profil de risque que le médecin et son patient peuvent décider d’initier ou non un traitement. Cette méta-analyse inclut donc une étude supplémentaire, la Women’s Health Study. Nous avions précédemment conclu dans Minerva, sur la base de cette étude 8, à l’absence d’une place pour l’acide acétylsalicylique en prévention primaire d’affections cardiovasculaires chez des femmes de plus de 45 ans et au risque de survenue d’effets indésirables sévères même pour des doses très faibles d’acide acétylsalicylique. Devons-nous modifier cette conclusion en fonction de cette méta-analyse? Nous ne le pensons pas. L’éventuel gain en réduction du risque d’affection cardiovasculaire sévère est, chez les femmes, quasi anéanti par le risque majoré de saignements sévères. Une analyse plus fouillée des résultats des deux études 9,10 qui ont inclus des femmes avec un facteur de risque cardiovasculaire (entre autre l’hypertension) n’a également pas montré de gain significatif. Un traitement en prévention primaire des affections cardiovasculaires par acide acétylsalicylique chez les femmes reste difficile à justifier. Si un gain statistique est possible, le bénéfice ne peut pas être considéré comme cliniquement significatif.

Pour les hommes, la situation est quelque peu différente et la balance semble pencher en faveur d’un traitement préventif à base d’acide acétylsalicylique. Les hommes présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire peuvent être considérés comme des candidats pour un traitement préventif à base d’acide acétylsalicylique 7. Le protocole de la méta-analyse de Berger ne permet pas de conclure de manière semblable. Elle ne donne également pas de réponse définitive concernant le dosage le plus adéquat d’acide acétylsalicylique en prévention primaire. Une dose de 75 mg à 162,5 mg par jour est communément admise comme suffisante 2. Des doses plus élevées ne donnent pas de protection meilleure. L’efficacité de la très faible dose (100 mg tous les deux jours) utilisée dans Women’s Health Study reste discutée, bien que cette dose semble suffire pour obtenir un effet anti-aggrégant adéquat sur des bases théoriques.

Conclusion

Cette méta-analyse confirme les données connues des études évaluant les effets de l’administration d’acide acétylsalicylique à différentes doses (de 100 mg tous les deux jours à 500 mg par jour) dans le cadre de la prévention primaire des affections cardiovasculaires: une diminution du nombre d’accidents vasculaires cérébraux chez les femmes et une baisse du nombre d’infarctus du myocarde chez les hommes. Aucun effet n’est observé sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. Le risque de saignement sévère est accru avec une incidence comparable à celle du bénéfice cardiovasculaire.

Il n’y a, à l’heure actuelle, pas d’arguments solides pour recommander l’acide acétylsalicylique en prévention primaire. Les mesures ayant montré une efficacité préventive dans le domaine cardiovasculaire sont les modifications du style de vie, l’arrêt du tabagisme, le traitement du diabète et la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire.

Références

1. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
2. US Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann Intern Med 2002;136:157-60.
3. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR et al; American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. Circulation 2002;106:388-91.
4. Prodigy Guidance. Aspirin for prevention of cardiovascular disease. November 2005.
5. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1998;19:1434-503.
6. Ridker PM, Cook NR, Lee IM et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-304.
7. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:161-72.
8. Sturtewagen JP. L’aspirine en prevention cardiovasculaire chez la femme. MinervaF 2006;5(1):9-10.
9. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice. Lancet 2001;357:89-95.
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755-62.