Résumé

Contexte

Chez des personnes à risque d’ulcère gastro-duodénal, devant recevoir un traitement par AINS, les traitements recommandés sont soit un COXIBs, soit un AINS non sélectif associé à un inhibiteur de la pompe à proton (IPP). Ces deux traitements sont insuffisants pour supprimer tout risque chez des personnes à haut risque d’ulcère hémorragique (5% de récidives) (1).

Population étudiée

• 441 patients prenant un AINS non sélectif pour de l’arthrose (forte majorité) ou arthrite
• après une hospitalisation pour saignement gastro-intestinal supérieur et guérison d’ulcère
• test Helicobacter pylori négatif, après éradication éventuelle
• exclusion : ulcère non guéri, prise d’aspirine, d’anticoagulant ou de corticostéroïde, chirurgie gastro-duodénale, oesophagite, cancer, insuffisance rénale.

Protocole d'étude

• étude prospective, randomisée, contrôlée, en double aveugle, monocentrique
• intervention : célécoxib 200 mg/j avec soit ésoméprazole 2 x 20 mg/j (traitement combiné, n=137) soit placebo (n=136) durant 12 mois
• analyse en intention de traiter et en last observation carried forward (LOCF).

Mesure des résultats

• critère primaire : récidive d’ulcère hémorragique (hématémèse ou melaena ou chute du taux d’hémoglobine, avec ulcère ou érosion à l’endoscopie) durant le traitement ou lors du mois suivant
• critère secondaire : efficacité du traitement pour l’arthrose (ou l’arthrite).

Résultats

• suivi médian de 13 mois (ET de 0,4 à 13,0 mois)
• peu d’arrêts d’étude (6 et 7%)
• incidence pour le critère primaire : 0% pour le traitement combiné, 8,9% (12 personnes) pour le groupe contrôle ; IC à 95% pour la différence 4,1 à 13,7 avec p=0,0004
• pas de différence significative pour les hémorragies gastro-intestinales basses (3% traitement associé versus 1,6% pour le placebo ; p=0,46)
• amélioration significative et non différente de la pathologie rhumatismale dans les 2 groupes
• pas de différence pour les arrêts de traitement ni pour les effets indésirables.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent qu’une association d’un COXIBs avec un IPP doit être administrée aux sujets à haut risque de récidive d’ulcère hémorragique qui doivent recevoir un AINS.

Financement

Research Grant Council of Hong Kong.

Conflits d'intérêt

Plusieurs auteurs ont reçu des honoraires de différentes firmes pharmaceutiques pour recherches, consultances ou lectures.

Discussion

Considérations sur la méthodologie

Le protocole d’étude est correct avec calcul de la puissance et respect du secret d’attribution, sans différence notable dans les caractéristiques initiales dans les deux bras d’étude. En raison des informations de risque cardio-vasculaire accru sous COXIBs parvenues en cours d’étude, de l’aspirine (80 mg/j) a été administrée à 16% (traitement combiné) et 15% (placebo) des sujets sans influencer cependant les résultats. Si la dose de célécoxib utilisée (200 mg/j) est usuelle, la dose d’ésoméprazole 2 x 20 mg est étonnante. Les auteurs reconnaissent, dans leur discussion, qu’une dose de 40 mg d’ésoméprazole (en une administration) ne s’était pas révélée supérieure à une dose de 20 mg par jour en termes de prévention des ulcères endoscopiques sous AINS. Ils justifient ce choix par un meilleur contrôle de l’acidité avec deux doses quotidiennes plutôt qu’avec une seule administration par jour. Dans les autres études (voir paragraphe suivant), c’est une dose de 20 mg par jour qui est utilisée. Il aurait donc été logique, dans un esprit de recherche scientifique, de constituer un troisième bras d’étude avec un AINS non sélectif associé à 2 x 20 mg d’ésoméprazole. Les auteurs le reconnaissent dans leur discussion. Le choix de l’ésoméprazole (plus onéreux mais pas plus efficace) plutôt que celui d’oméprazole, est probablement guidé par des raisons commerciales. Cette étude n’était pas conçue pour évaluer un risque cardio-vasculaire.

Résultats et autres études

Il est classique de considérer que les AINS non sélectifs provoquent plus d’ulcères gastro-intestinaux et même de complications gastro-intestinales (supérieures) chez des patients à risque, versus COXIBs. Toutes les études ne sont cependant pas concordantes à ce sujet, par exemple pour des données dans la population générale. Une étude de cas sur échantillon (1 561 cas avec 10 000 contrôles) montre que la prise d’AINS traditionnels versus absence de prise d’AINS augmente ce risque : RR 3,7. Pour les COXIBs versus absence d’AINS RR 2,6 et pour les COXIBs versus AINS traditionnels RR 0,8 (IC à 95% 0,6 - 1,1) (2). Le risque de récidive d’ulcère ou d’ulcère hémorragique n’est pas mieux prévenu sous COXIBs que sous association d’un AINS non sélectif avec un IPP à dose standard (3-5).

L’association COXIBs + IPP serait-elle plus efficace ? Cette étude de Chan est la première étude randomisée évaluant son efficacité préventive, chez des sujets à haut risque d’ulcère hémorragique. Une précédente étude, non randomisée (6) avait montré chez des patients à risque d’ulcère (âgés d’au moins 60 ans ou avec antécédents d'ulcère), sur six mois d’étude, une incidence d’ulcère plus faible sous COXIBs  associé à 20 mg d’ésoméprazole (0,9%) que sous AINS non sélectif associé à 20 mg d’ésoméprazole (6,8%). Cette dernière étude montre aussi beaucoup moins de récidives d'ulcère sous AINS non sélectif + ésoméprazole que sous COXIBS seul.

Pour la pratique

Les auteurs suggèrent dans leur discussion, sur base d’une comparaison entre les résultats de cette étude et ceux d’une de leurs précédentes (3) que l’incidence d’ulcère hémorragique avec les COXIBs (célécoxibs dans ce cas) augmente avec la durée du traitement. Une analyse des données complètes de l’étude CLASS (7), évoquait, en 2002 déjà, cette possibilité. En deuxième lieu, il faut se rappeler que ni l’association AINS sélectif + IPP ni le COXIBs seul ne sont dénués de tout risque gastro-intestinal : ils diminuent le risque sans le supprimer. Le caractère indispensable du traitement AINS quel qu’il soit reste la question essentielle.

Conclusion

Cette étude montre l’intérêt d’une association de célécoxib à une forte dose d’ésoméprazole (2 x 20 mg par jour) versus célécoxib seul, chez des sujets à haut risque de récidive d’ulcère hémorragique. En l’absence d’une comparaison avec un AINS non sélectif associé lui aussi à une forte dose d’IPP, aucune conclusion n’est possible quant à l’efficacité relative de cette dernière association. Une telle comparaison reste indispensable à évaluer.

Références

1. Chevalier P. Prévention des ulcères sous AINS : le célécoxib n’est pas plus efficace. MinervaF 2003;2(9):146-7.
2. García Rodríguez LA, Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population. Gastroenterology 2007;132:498-506.
3. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
4. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized double-blind trial. Gastroenterology 2004;127:1038-43.
5. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.
6. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101:701-10.
7. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.