Samenvatting

Bestudeerde populatie

17.187 patiënten met een vermoeden van een acuut myocardinfarct werden van maart 1985 tot december 1987 opgenomen in de studie. Deze patiënten werden gerekruteerd in 417 ziekenhuizen in Europa. Inclusiecriteria waren: aanmelden binnen 24 uur na het ontstaan van de symptomen van een acuut myocardinfarct en geen contra-indicaties of andere indicaties voor behandeling met streptokinase of aspirine. Van deze patiënten werd 95% opgevolgd tot en met 1990. De 6.213 Britse patiënten werden tot 1997 opgevolgd.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerde placebo-gecontroleerde klinische studie (RCT). De helft van de patiënten kreeg intraveneus streptokinase (1,5 mu in één uur) toegediend, de andere helft een intraveneus placebo. Tevens kreeg één helft van alle patiënten oraal aspirine (162,5 mg enteric coated dagelijks gedurende één maand) toegediend, de andere helft kreeg een placebo. Op deze wijze werden aselect vier behandelingsgroepen gecreëerd.

Uitkomstmeting

De mortaliteit (alle oorzaken) gedurende maximaal tien jaar follow-up was de primaire uitkomstmaat. Subgroepen (leeftijd, geslacht, ecg, diabetes, mi in voorgeschiedenis) werden geanalyseerd na follow-up van één maand en vier jaar.

Resultaten

In de gehele follow-up periode werden 5.540 doden geregistreerd; 1.841 in de eerste 35 dagen, 991 vanaf dag 36 tot één jaar, 1.478 in het tweede tot en met het vierde jaar en 1.230 in het vijfde tot het tiende jaar.

In de groep die werd behandeld met intraveneuze streptokinase, was in de eerste maand een significante mortaliteitsreductie van 29 doden per 1.000 behandelde patiënten te zien vergeleken met placebo (mortaliteits incidentie in de blootgestelde groep gedeeld door de incidentie in de niet-blootgestelde groep. De rate ratio is vergelijkbaar met het relatieve risico. De rate ratio heeft echter, in tegenstelling tot het relatieve risico, het aantal patiëntjaren of persoonjaren van observatie als eenheid.">rate ratio 0,75 met 95% BI 0,69-0,83). Dit effect bleef aantoonbaar na vier jaar met 28 minder doden per 1.000 (95% BI 14-42) en na tien jaar met 23 minder doden per 1.000 (95% BI 2-44) . Bij analyse van de subgroepen kon met streptokinase geen voordeel van overleving voor een bepaalde categorie patiënten worden aangetoond.

In de aspirinegroep was eveneens in de eerste maand een significante reductie van de mortaliteit met 26 minder doden per 1.000 behandelde patiënten te zien, vergeleken met placebo (mortaliteits rate ratio van 0,78 met 95% BI 0,71-0,85). Vanaf dag 36 tot tien jaar follow-up werd geen significant verschil in mortaliteit meer vastgesteld (mortaliteits rate ratio 0,99 met 95% BI 0,93-1,06).

Het eerste rapport van de ISIS-2 studie toonde reeds aan dat streptokinase en aspirine een additief effect hebben in de eerste 35 dagen 1. Een combinatie van beide middelen geeft een reductie van 32 doden per 1.000 behandelde patiënten in vergelijking met placebo en een reductie van 24 per 1.000 in vergelijking met aspirine alleen. In deze groep werd na dag 36 tot tien jaar geen significant verschil in mortaliteit meer waargenomen (mortaliteits rate ratio 0,97 met 95% BI 0,89-1,06).

De auteurs concluderen dat de vroege voordelen van fibrinolytische therapie met één maand aspirine bij patiënten na een acuut myocardinfarct gedurende minstens tien jaar blijven bestaan.

Bespreking

De laatste tien jaar werd steeds benadrukt hoe belangrijk het wel was patiënten zo snel mogelijk naar het ziekenhuis te verwijzen bij vermoeden van myocardinfarct. "Hoe sneller trombolytica kunnen worden toegediend, hoe beter, zowel qua mortaliteit als qua morbiditeit", was de boodschap. Het is immers al een tijdje bekend uit grootschalige studies (waaronder ISIS-2) dat op deze wijze de overleving na één maand significant hoger is 1. Maar wat na één maand? Is deze geslaagde interventie méér dan uitstel van executie? De atheromateuse bloedvaten zijn na behandeling dezelfde gebleven, de leefgewoontes zijn helaas vaak niet veranderd en in het beste geval heeft het hart niet te veel geleden. De lange-termijnopvolging van de ISIS-2 moest hierop een antwoord geven. En er is goed nieuws!

De ISIS-studies zijn schoolvoorbeelden van methodologisch goed uitgevoerde studies met een correcte randomisatie en blindering. Als eindpunt koos men alleen "globale mortaliteit". Uiteraard was cardiale mortaliteit en morbiditeit (tweede infarct, cva, etc.) ook interessant geweest, maar als we moeten kiezen is globale mortaliteit het eerlijkst. Een van de goede aspecten van de gebruikte methodologie is dat ze de resultaten weergeven in absolute cijfers, dat wil zeggen in aantal gewonnen levens. Door streptokinase te geven red je na één maand 29 op duizend behandelde patiënten, bij aspirine is dat 26 en bij de combinatie 55. Het is verbazend om te zien hoe de winst van de eerste maand na tien jaar nog steeds bewaard is, zowel bij de mensen die alleen streptokinase of aspirine kregen als bij diegenen die de combinatie innamen.

De sceptici vreesden dat de overlevenden in het begin van de studie zouden sterven in de volgende jaren. Optimisten hoopten op basis van theoretische modellen dat na een tijdje bij een aantal subgroepen nog extra winst zou blijken 2. Het werd geen van beide. Het is alsof een veiligheidsnet een aantal mensen gered heeft van een fatale val. De winst van dit ene moment blijft de komende jaren zichtbaar en constant. Opnieuw een mooie illustratie dat een infarct een acuut (en tijdelijk?) proces is. Atheromatose, hyperfibrinogenemie en talloze risicofactoren vergemakkelijken het proces, maar "iets" lokt de acute aanval uit. Naar dat iets is de wetenschap nog op zoek 3.

Zijn de conclusies van deze studie extrapoleerbaar naar Vlaanderen? Alleen de 6.213 Britse patiënten werden tien jaar gevolgd, de anderen gemiddeld iets meer dan drie jaar. Het is spijtig dat de basisgegevens van Britten en anderen nergens worden vergeleken. Aangezien de overlevingscurve perfect doorloopt na vier jaar follow-up is er echter weinig reden om te denken dat de Britse patiënten anders reageren.

Voor een aantal belangrijke subgroepen werd een analyse na vier jaar gedaan (gegevens van meer dan 17.000 patiënten). Het betreft de zeer snel behandelde groep (minder dan 6 uur na de eerste symptomen), diegenen met een uitgebreid anteriorinfarct en de zeventig-plussers. Bij al deze patiënten bleef de winst van één maand behandeling identiek na vier jaar. Vooral voor de ouderen is dit belangrijk nieuws nu blijkt dat zij wel degelijk evenveel winst halen uit een agressieve aanpak als de jongeren.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze baanbrekende studie bewijst dat het ook op lange termijn belangrijk is patiënten met vermoeden van acuut myocardinfarct dringend te laten hospitaliseren. Streptokinasetoediening is zeer belangrijk, ook bij bejaarde patiënten.

Aspirine (160 mg) werkt additief en zal, indien er geen contra-indicaties bestaan, liefst reeds door de huisarts zelf worden toegediend 4.

 De redactie

1. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among 17.187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988;ii:349-60.
2. Rawles J. Magnitude of benefit from earlier thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: new evidence from great. BMJ 1996;312:212-6.
3. Bittner V. Atherosclerosis and the immune system. Arch Intern Med 1998;158:1395-6.
4. Collins R, Peto R, Baigent C, Sleight P. Aspirin, heparin and fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction. N Engl J M 1997;336:847-60.