Samenvatting

Achtergrond

Het is nog niet duidelijk wat de meest geschikte antibioticatherapie is in geval van ‘community acquired’ pneumonie. Eén van de redenen is dat met routine microbiologische tests slechts zelden de bacteriële verwekker wordt geïdentificeerd. Naast Streptococcus pneumoniae kunnen immers ook ‘atypische’ micro-organis- moniae men ‘community acquired’ pneumonie veroorzaken. Mycoplasma pneumoniae, Legionella species en Chlamydia pneumoniae worden atypische verwekkers genoemd, omdat ze in vitro niet reageren op β-lactamantibiotica. Hun klinische presentatie daarentegen verschilt meestal niet van een pneumokokkenpneumonie. Samen zijn ze verantwoordelijk voor 10 tot 20% van alle gevallen van ‘community acquired’ pneumonie (1).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Tot december 2003 zocht men in de Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline en Embase. Aanvullend werd gezocht in congresabstracts, werden registratieoverheden gecontacteerd, referentielijsten van reviews doorzocht en farmaceutische firma’s gecontacteerd die klinische studies hadden uitgevoerd met antibiotica actief tegen atypische verwekkers.

Geselecteerde studies

Na screening van meer dan 2 000 titels en abstracts includeerde men achttien gerandomiseerde dubbelblinde klinische studies waarbij antibiotica actief tegen blinde atypische verwekkers (chinolonen en macroliden) in monotherapie werden vergeleken met β-lactamantibiotica (penicillines en cefalosporines) in monotherapie bij radiografisch bevestigde ‘community acquired’ pneumonie. De studies werden uitgevoerd in meer dan dertig landen tussen 1980 en 2000. In totaal werden er negen chinolonen en drie macroliden (een ketolide) onderzocht. Behalve in twee oudere studies waarin initieel intraveneus werd behandeld, ging het om orale preparaten.

Onderzoekspopulatie

De totale populatie bestond uit 6 749 volwassenen met een gemiddelde leeftijd tussen 41 en 61 jaar. De meeste studies gebruikten specifieke exclusiecriteria (parenterale toediening van antibiotica bij aanvang van de studie, patiënten met nosocomiale of aspiratiepneumonie, immuungecompromitteerde patiënten en patiënten met belangrijke lever- of nierfunctiestoornissen), waardoor de deelnemers jonger waren en ze een gunstigere prognose hadden dan in observationeel onderzoek. Men vond 311 (4,6%) patiënten (uit dertien studies) met M. pneumoniae, 115 (1,7%) (uit zeven studies) met C. pneumoniae en 75 (1,1%) (uit tien stu- dies) met Legionella species.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was de proportie van patiënten die klinisch niet herstelden of verbeterden. Voor de analyse gebruikte men de intention-to-treat of de modified intention-to-treat populatie (waarbij ‘community fied acquired’ pneumonie werd bevestigd en minstens één dosis van de studiemedicatie werd ingenomen) en maakte men gebruik van het fixed effects model. Ook de per protocol populatie en de totale mortaliteit werden bestudeerd.

Resultaten

Alle studies rapporteerden over de primaire uitkomstmaat en globaal vond men dat 18% van de patiënten klinisch niet waren hersteld of verbeterd. In geen enkele studie zag men een significant verschil tussen de behandelingen. Tussen de studies was er geen significante heterogeniteit. Wanneer de resultaten werden gepoold, vond men geen meerwaarde van antibiotica actief tegen atypische verwekkers versus β-lactamantibiotica (RR 0,97; 95% BI 0,87 tot 1,07). Men kwam tot dezelfde conclusie voor de macroliden afzonderlijk (RR 0,81; 95% BI 0,58 tot 1,14) en voor de chinolonen afzonderlijk (RR 0,99; 95% BI 0,88 tot 1,11). Per protocol analyse gaf gelijkaardige resultaten. Er was geen vermindering van het effect van β-lactamantibiotica doorheen de jaren, alhoewel wereldwijd de pneumokokkenresistentie toenam. Er werden in totaal 130 sterfgevallen gerapporteerd (mortaliteit van 1,9%) zonder verschil tussen de studiearmen (RR 1,20; 95% BI 0,84 tot 1,71). Alleen voor patiënten met Legionella was bij gebruik van anti- biotica actief tegen atypische verwekkers de proportie die klinisch niet herstelde of verbeterde significant kleiner (RR 0,40; 95% BI 0,19 tot 0,85).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat er geen evidentie bestaat dat bij patiënten met niet-ernstige ‘community acquired’ pneumonie de klinische uitkomst verbetert met antibiotica actief tegen atypische verwekkers. Deze antibiotica hadden wel een betere uitkomst bij patiënten met pneumonie veroorzaakt door Legionella. De prevalentie hiervan was echter laag in de geïncludeerde studies. Bèta-lactamantibiotica moeten dus de eerste keuze blijven bij de behandeling van niet-ernstige ‘community acquired’ pneumonie bij volwassenen.

Financiering

De tweede auteur ontving een studiebeurs van de Waikato District gezondheidsraad.

Belangenvermenging

De auteurs ontvingen van verschillende farmaceutische firma’s fondsen voor onderzoek en vergoedingen voor deelname aan congressen.

Bespreking

Rol van β-lactamantibiotica bevestigd

Tot op heden ontbrak onderbouwing voor het effect van antibiotica actief tegen atypische verwekkers bij volwassen met niet-ernstige ‘community acquired’ pneumonie. Als gevolg waren de aanbevelingen voor de antibiotherapie van deze aandoening tegenstrijdig. Deze meta-analyse geeft de voorschrijver in de eerste lijn evidentie van het hoogste niveau dat β-lactamantibiotica voor de initiële behandeling van deze patiënten een verantwoorde keuze zijn. Ze zijn immers niet inferieur aan een behandeling met antibiotica actief tegen atypische verwekkers, zelfs bij bewezen Mycoplasma pneumoniae en Chlamydia pneumoniae.

Deze bevindingen zijn relevant voor de eerste lijn, ook al gaat het over een aandoening die per jaar slechts zeven tot acht keer per duizend actieve patiënten gediagnosticeerd wordt in de Vlaamse of Nederlandse huisartspraktijk (meestal zonder radiologische bevestiging) (2,3) en komen de gegevens uit studies in een hospitaalsetting (met radiologische bevestiging). De patiënten in de meta-analyses zijn jong, hebben een gering risico van complicaties of overlijden, en kunnen daarom perfect in de eerste lijn behandeld worden. Daarnaast worden door de onzekere diagnostiek van deze aandoening vaak antibiotica voorgeschreven voor (lage) luchtweginfecties die geen pneumonie zijn. Op basis van deze review kan men stellen dat een behandeling met β-lactamantibiotica voor al deze patiënten een verantwoorde keuze is, indien een behandeling met een antibioticum wordt overwogen. Voldoende hoog gedoseerd amoxicilline is nog steeds te verkiezen als antibiotherapie, ook al werden sommige antibiotica actief tegen atypische kiemen vergeleken met amoxicilline-clavulaanzuur. Pooling zonder de studies met amoxicilline-clavulaanzuur of zelfs enkel van de studies met amoxicilline, geeft gelijklopende resultaten (respectievelijk OR 0,97; 95% BI 0,86 tot 1,08 en OR 0,97; 95% BI 0,85 tot 1,11), evenals excluderen van de studies vóór 1998 (OR 0,96; 95% BI 0,81 tot 1,14). De initiële therapie van niet-ernstige ‘community acquired’ pneumonie aanpassen voor infectie met Legionella species lijkt niet zinvol, aangezien deze kiem slechts zelden de veroorzaker is (<3%) (4).

De epidemiologie van verwekkers en hun resistentiepatroon in verschillende regio’s bepalen uiteraard ook de keuze van het antibioticum, waardoor men in de Scandinavische landen nog met penicilline kan behandelen. Anderzijds vond men in de meta-analyse geen evidentie voor een afname van het effect van β-lactamantibiotica over de jaren heen, terwijl wereldwijd de pneumokokkenresistentie toeneemt.

Richtlijnen

De conclusie van deze meta-analyse komt overeen met de aanbevelingen van de ‘British Thoracic Society’ voor ‘community acquired’ pneumonie 4, de NHG-Standaard Acuut hoesten (5) en de WVVH-Aanbeveling Acute hoest (6). Uit een Vlaams onderzoek bleek dat naast een reductie van het aantal voorgeschreven antibiotica, een voorkeur voor amoxicilline in plaats van bijvoorbeeld macroliden, geen verschil gaf in symptoomresolutie bij volwassen patiënten met acute hoest, in duur tot hervatten van dagelijkse activiteiten of werk, noch in het aantal reconsultaties of hospitalisaties. Daartegenover bespaarde de verandering naar amoxicilline het RIZIV tot 7 euro per antibioticumvoorschrift (7).

In de aanbeveling ‘Acute lage luchtweginfecties bij volwassenen’, die wordt uitgewerkt voor de ‘Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee’ (BAPCOC), maakt men niet langer het onderscheid tussen typische en atypische pneumonie (8). Dit in tegenstelling tot de richtlijn van de ‘American Thoracic Society’, die tot op heden nog steeds een alternatieve keuze voorstelt voor de initiële behandeling van ‘community acquired’ pneumonie met vermoeden van atypische verwekkers (9).

Andere commentatoren van deze meta-analyse komen tot gelijkaardige conclusies (10,11). Marrie stelt vragen bij de uitkomstmaat en suggereert om tijd tot symptoomresolutie of tot werkhervatting te evalueren, omdat deze uitkomsten gevoeliger zijn voor veranderingen in de onderzochte groep patiënten. Een tweede commentaar presenteert informatie die niet in het artikel vermeld staat, namelijk dat een gecombineerde uitkomstmaat voor succes werd gebruikt (genezing, afwezigheid van neveneffecten, medische complicaties en noodzaak voor bijkomende consultaties, geen verandering van de initiële therapie en geen hospitaalopname of overlijden binnen dertig dagen), en vergelijkt deze en andere uitkomsten tussen ambulante en gehospitaliseerde patiënten. Het succes van een antibioticabehandeling was 83,6% bij ambulante en 80,7% bij gehospitaliseerde patiënten. Er was geen verschil in hospitaalopnames (6-7%) tussen de twee groepen, noch in ‘health related quality of life’-scores gemeten op zeven en dertig dagen. Ambulante patiënten waren meer tevreden over de zorg in het algemeen (91,2% versus 79,1%; p=0,03).

Aanbeveling voor de praktijk

Deze meta-analyse toont aan dat β-lactamantibiotica, met name amoxicilline, de eerste keuze zijn bij patiënten met niet-ernstige ‘community acquired’ pneumonie. Deze conclusies komen overeen met de Britse en Nederlandstalige richtlijnen voor de behandeling van volwassenen met ‘community acquired’ pneumonie (4-6,8).

De redactie

1. Bartlett J, Mundy L. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1995;333:1618-24.
2. Bartholomeeusen S, Buntinx F, De Cock L, Heyrman J. Het voorkomen van ziekten in de huisartspraktijk. Resultaten van de morbiditeitsregistratie van het Intego-netwerk. Leuven: Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, 2001.
3. Okkes I, Oskam S, Lamberts H. Van klacht naar diagnose. Episodegegevens uit de huisartspraktijk. Bussum: Coutinho, 1998.
4. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults. Thorax 2001;56(Suppl 4): IV1-64.
5. Verheij T, Salomé P, Bindels P, et al. NHG-Standaard Acuut hoesten. Huisarts Wet 2003;46:496-506.
6. Coenen S, Van Royen P, Van Poeck K, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Acute hoest. Huisarts Nu 2002;31:391-411.
7. Coenen S, Van Royen P, Michiels B, Denekens J. Optimizing antibiotic prescribing for acute cough in general practice: a cluster-randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother 2004;54:661-72.
8. Art B, Coenen S, Vints A, Loof GD, et al. Aanbeveling voor goed gebruik van antibiotica. Acute lage luchtweginfecties bij volwassenen. Brussel: BAPCOC. (in voorbereiding)
9. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Resp Crit Care Med 2001;163:1730-54.
10. Marrie TJ. Review: antibiotics active against atypical pathogens do not improve community acquired pneumonia more than β lactam antibiotics. Evid Based Med 2005;10:115.
11. Antibiotic choice makes little difference in CAP. J Fam Pract 2005;54:494.