Samenvatting

Achtergrond

Herhaaldelijke exacerbaties vormen een belangrijk gezondheidsprobleem bij COPD-patiënten. Middelen die het aantal en de duur van acute COPD-exacerbaties reduceren zijn daarom welkom. In sommige Europese landen worden mucolytica veel voorgeschreven omdat verondersteld wordt dat zij de frequentie van exacerbaties en de symptomen reduceren. Deze meta-analyse zoekt naar een wetenschappelijke onderbouwing hiervoor.

Bestudeerde populatie

Enkel gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies werden geïncludeerd, waarbij orale mucolytica minstens twee maanden werden ingenomen door niet-gehospitaliseerde patiënten. Studies waarbij inhalatiemucolytica, combinaties van mucolytica met antibiotica of bronchodilatatoren, deoxyribonucleasen en proteasen werden gebruikt, werden geëxcludeerd. Studies, waarin men ook patiënten met astma of fibrose behandelde, werden eveneens uitgesloten. De deelnemers waren gemiddeld 55 jaar oud en hadden COPD gedefinieerd volgens verschillende richtlijnen, waaronder die van de ‘British Thoracic Society’. In totaal werden 23 in Europa of de VS uitgevoerde RCT’s in deze systematische review opgenomen.

Onderzoeksopzet

Systematisch review met pooling van de resultaten van individuele studies in een meta-analyse. Men zocht in Medline, Embase, CINAHL. Handmatig is gezocht in vaktijdschriften over longziekten. De selectie gebeurde door twee onafhankelijk van elkaar handelende onderzoekers. De publicaties werden beoordeeld op kwaliteit van randomisatie, blindering en rapportering over uitval volgens de Jadad-score. De analyse gebeurde met een fixed effects model.

Uitkomstmeting

De primaire eindpunten waren het aantal acute exacerbaties en het aantal dagen ziekte (bedrust, werkonbekwaamheid, verminderde activiteit). De secundaire eindpunten waren de longfunctie (éénsecondewaarde, geforceerde vitale capaciteit, piekstroom) en nevenwerkingen van de medicatie.

Resultaten

De zoekopdracht leverde 400 referenties op waarvan er 23 aan de selectie- en kwaliteitscriteria voldeden. De Jadad-score van twintig studies was drie of meer op vijf. Eenentwintig studies onderzochten patiënten met chronische bronchitis en twee studies patiënten met COPD.

Gebruik van mucolytica was geassocieerd met een reductie van het aantal exacerbaties per patiënt per maand: gemiddelde verschil" data-content="Bij het poolen van de individuele resultaten in een meta-analyse, kan aan de resultaten van de geïncludeerde studies een statistisch gewicht toegekend worden. Door deze wegingsfactor toe te kennen, is het mogelijk om in de analyse meer gewicht te geven aan de studies met een groter aantal patiënten of met een betere methodologische kwaliteit. Het gewogen gemiddelde verschil is het resultaat van de gepoolde en gewogen resultaten van studies met continue uitkomsten (met vermelding van gemiddeldes en standaarddeviaties).">weighted mean difference van 0,07; (95% BI -0,08 tot -0,05; p<0,0001). Het aantal te behandelen patiënten om één persoon zonder exacerbaties te verkrijgen is zes (number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT). Uitgaande van een gemiddeld aantal exacerbaties van 2,7 per jaar is er een reductie van 29%. De kans op het uitblijven van exacerbaties was groter in de groep behandeld met mucolytica (odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. In de epidemiologie wordt deze term toegepast bij case-control studies. Bij deze onderzoekopzet is het niet mogelijk om een risico of incidentie te berekenen, omdat de te onderzoeken personen worden geselecteerd op basis van de uitkomst (ziek of niet ziek, effect of geen effect) en niet op basis van blootstelling aan een bepaalde risicofactor. Bijvoorbeeld, als er in een groep van 100 rokers 60 rokers een chronische hoest ontwikkelen en 40 niet, dan is de odds voor het ontwikkelen van chronische hoest in de groep rokers 60/40. In bovenstaande vierveldentabel komt dit overeen met a/b. Op dezelfde wijze kan de odds voor het optreden van chronische hoest bij niet-rokers berekend worden. Wanneer in een groep van 100 niet-rokers er 10 gevallen van chronische hoest zijn is de odds voor het optreden van chronische hoest in de groep niet-rokers 10/90. In de vierveldentabel komt dit overeen met c/d.">odds ratio 2,22; 95% BI 1,93 tot 2,54; p<0,0001).

Gebruik van mucolytica leidde tot een reductie van 0,56 ziektedagen per patiënt per maand (95% BI -0,77 tot -0,35; p<0,0001). Ook het aantal dagen antibioticagebruik was met 0,53 dagen per maand gedaald (95% BI -0,76 tot -0,31; p<0,0001).

Wat de longfunctie betreft werd geen significant verschil tussen behandeling met mucolytica en placebo vastgesteld. Er was evenmin een significant verschil in het aantal nevenwerkingen tussen de twee groepen. De auteurs concluderen dat behandeling van COPD met mucolytica het aantal exacerbaties en het aantal ziektedagen reduceert. Ze besluiten dat mucolytica derhalve nuttig zijn voor COPD-patiënten die herhaaldelijk lange en ernstige exacerbaties doormaken.

Belangenvermenging/financiering

Belangenvermenging werd niet vermeld. Dit onderzoek ontving geen financiële ondersteuning. De auteurs van de geïncludeerde studies onderhouden in vele gevallen nauwe banden met het farmaceutisch bedrijf dat het onderzochte middel produceert. Bij verscheidene studies worden noch financieringsbron noch ‘conflict of interest’ vermeld.

Bespreking

Klinische werking

Over enig gunstig effect van mucolytica in de behandeling van acute exacerbaties bij COPD zijn geen overtuigende objectieve bewijzen terug te vinden. Hierover is weinig goed gestructureerd onderzoek uitgevoerd 1. Er werden verschillende studies opgezet die de invloed van mucolytica (waaronder vooral N-acetylcysteïne) in de preventie van frequentie en ernst van exacerbaties bij chronisch longlijden onderzochten.

In deze systematische review geven de auteurs een overzicht van gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies, opgezocht volgens de methodologie van de Cochrane Collaboration. De auteurs besluiten dat langdurig gebruik van orale mucolytica nuttig kan zijn bij personen met chronische bronchitis of COPD, die recidiverende, langdurige of ernstige exacerbaties vertonen. Auteurs uit ‘Clinical Evidence’ 2, die zich op gegevens uit de Cochrane review 3  baseren, komen tot een gelijkaardig besluit. Ook het Britse ‘Drug and Therapeutics Bulletin’ sluit zich aan bij deze conclusies en bepleit zelfs terugbetaling voor deze indicaties 4. Het Nederlands Huisartsengenootschap is in haar Standaard-COPD voorzichtig: acetylcysteïne is alleen aangewezen bij patiënten met frequente exacerbaties 5. De conclusies van deze review zijn echter in strijd met andere richtlijnen 1,6. Dit leverde enkele opmerkelijke vaststellingen op. Fundamenteel is volgende overweging: ook al is het resultaat van een studie op een onaanvechtbare wijze statistisch significant, wat is de klinische relevantie ervan? In het concrete geval van deze review: wat is de klinische relevantie van de afname van een halve exacerbatie per zes maanden 6,7?

Bij nader inzien duiken ook een aantal methodologische problemen op. Een meerderheid van de geïncludeerde studies geeft bijzonder weinig informatie over de gebruikte randomisatiemethode. De auteurs stellen dat alle studies dubbelblind werden uitgevoerd. Toch werd een niet-dubbelblinde studie opgenomen in de meta-analyse 8.

Heterogeniteit van de geselecteerde studies

De geïncludeerde studies zijn zeer heterogeen. Het aantal deelnemers varieert van 21 tot 744 en de studieduur van 2 tot 24 maanden (de meeste studies liepen over zes maanden). Er werden tien verschillende geneesmiddelen gebruikt. In ruim de helft van de studies werd N-acetylcysteïne gebruikt, zij het in verschillende dosering (400 tot 1.200 mg, meestal 600 mg). De eindpunten verschilden eveneens: aantal, duur of ernst van de exacerbaties (verschillend gedefinieerd), aantal dagen zonder exacerbatie, aantal ziektedagen (uitgedrukt in werkverzuim, dagen in bed of dagen van werkonbekwaamheid), symptomatische veranderingen (beoordeeld door patiënt of onderzoeker), antibioticagebruik. De ernst van de aandoening liep uiteen van zeer mild tot zeer ernstig. In twee studies wordt hierover zelfs niets vermeld. Gemiddeld bedroeg de studie-uitval 20% (0 tot 40%). Wat concomitant medicatiegebruik betreft, bestond een grote heterogeniteit tussen de studies en dit omwille van de wisselende ernst van de aandoening bij de onderzochte personen, voor zover dit gegeven wordt vermeld. Veertien van de 23 onderzochte studies dateren van vóór 1990. Het gebruik van onder andere bronchodilatatoren, de huidige standaardbehandeling voor COPD, was toen bij COPD-patiënten veel minder ingeburgerd dan nu.

De termen ‘chronische bronchitis’ en ‘COPD’ worden naast elkaar gebruikt. Het COPDconcept is vrij recent en steunt op twee voorwaarden: luchtwegobstructie enerzijds en een grote mate van irreversibiliteit in luchtwegenweerstand na gebruik van inhalatiebronchodilatatoren anderzijds. De oudere term ‘chronische bronchitis’ is een symptomatische omschrijving van een respiratoire aandoening waarbij hoest en expectoratie van sputum optreden gedurende minstens drie opeenvolgende maanden en dit gedurende minstens twee opeenvolgende jaren. In deze definitie komt luchtwegobstructie niet ter sprake. Het staat dus niet vast of de patiënten met chronische bronchitis beantwoorden aan de huidige omschrijving van COPD.

De onderzochte personen zijn merendeels ‘outpatients’ uit pneumologische praktijken of poliklinieken. Slechts drie studies zijn exclusief in de huisartsenpraktijk uitgevoerd: minder dan 20% (namelijk 890) van alle geïncludeerde patiënten. Het rokerspercentage, exrokers inbegrepen, varieerde (indien aangegeven) van 30 tot 100%.

Eindpunten

Bij het beoordelen van het effect van een behandeling kunnen eindpunt of uitkomst genoemd. Naar gelang de aard van het gekozen eindpunt kan men een onderscheid maken in harde eindpunten, zoals dood of aangetoonde morbiditeit, en intermediaire (of surrogaat) eindpunten. De intermediaire eindpunten zijn afgeleide parameters, die meestal alleen indirect samenhangen met harde eindpunten. De serumlipidenwaarden bijvoorbeeld kunnen beschouwd worden als intermediaire eindpunten in onderzoek naar het effect van medicatie waarbij cardiovasculair overlijden een harde uitkomst is. Wanneer er geen directe relatie is aangetoond tussen het intermediaire eindpunt en relevante harde eindpunten, is de waarde van studies die slechts intermediaire eindpunten weergeven zeer beperkt.">harde en surrogaat eindpunten worden gebruikt. Harde eindpunten ter beoordeling van het effect van orale mucolytica bij chronisch obstructief longlijden zijn mortaliteit, longfunctie en (indien definieerbaar) exacerbaties. De correlatie tussen de mate van ernst van de luchtwegobstructie en mortaliteit is aangetoond, die tussen mucushypersecretie en mortaliteit echter niet 9.

In de geïncludeerde studies werd onderzoek verricht rond ‘exacerbaties’. Afhankelijk van studie tot studie wordt hiervoor een andere definitie gehanteerd. Dit leidt tot methodologische problemen. De meest gebruikte definitie is "het optreden van hoest of verergeren van bestaande hoest en één of meerdere van de volgende verschijnselen: algemene malaise, temperatuur hoger dan 38°C, optreden van dyspnoe, toenemende viscositeit van sputum, moeilijke expectoratie". Sommige van deze factoren zijn slechts op louter subjectieve gronden evalueerbaar, onder andere op basis van anamnestische gegevens over het ‘algemeen welzijn’. Deze factoren worden meestal onderverdeeld in de categorieën ‘mild’, ‘matig’ en ‘ernstig’. Aan de hand hiervan wordt het eventuele effect van de behandeling geëvalueerd. In enkele studies gebeurt dit via een dagboek dat de patiënten moeten bijhouden, in andere via een uitgebreide anamnese bij periodieke controles.

In acht van de geïncludeerde studies werd een longfunctieonderzoek vóór en na behandeling uitgevoerd. Slechts bij één onderzoek 10 werd een geringe maar statistisch significante verbetering van de éénsecondewaarde vastgesteld. Dit had evenwel geen klinische verbetering tot gevolg. De uitval van dit zes maanden durende onderzoek was hoog (34%). Patiënten met een ernstige vorm van chronisch obstructief longlijden waren uit deze studie geweerd. Over concomitante medicatie, behalve antibiotica, werden geen gegevens bekendgemaakt. Coördinerende medeauteurs van deze studie waren verbonden aan een producent van acetylcysteïne.

Aangezien ‘werkverzuim wegens ziekte’ of ‘ziektedagen’ (één van de andere veel gebruikte studie-eindpunten) door méér factoren (leeftijd van patiënt, aard van het werk, behandeling in haar geheel) wordt bepaald dan door de aandoening alleen, kan dit slechts als een surrogaat eindpunt worden beschouwd 6. Ook frequentie en duur van antibioticagebruik is niet alleen afhankelijk van de ernst van de aandoening maar ook van de aanpak van de behandelende arts en voorkeur of weerstand van de patiënt. Deze parameter laat niet toe om een eventueel preventief effect op infectieuze exacerbaties objectief te beoordelen (vergelijk bijvoorbeeld het antibioticagebruik in Nederland en België).

Besluit

De validiteit van de aanbevelingen en conclusies in een meta-analyse wordt bepaald door de kwaliteit ervan. De kwaliteit van een meta-analyse hangt sterk af van de kwaliteit van de geïncludeerde oorspronkelijke studies, waarbij vooral afwezigheid van bias van belang is 11. Een voorwaarde om tot een statistische pooling of meta-analyse te komen is dat de onderzoeken zowel klinisch als statistisch voldoende gelijk (homogeen) zijn om bij elkaar te mogen worden gevoegd 12. Voor hun besluitvorming steunen de auteurs van deze review op gepoolde gegevens uit studies die inhoudelijk zeer weinig homogeniteit vertonen en waarin hoofdzakelijk subjectieve effectmaten worden gehanteerd die methodologisch geen hoge toppen scheren.

Hun besluit is bijgevolg voortvarend. Ook een review opgezet volgens de Cochrane-methodologie moet dus met de nodige omzichtigheid geïnterpreteerd worden 13.

Aanbeveling voor de praktijk

De methodologische tekortkomingen van deze meta-analyse in acht genomen, kunnen we stellen dat er onvoldoende bewijzen zijn om orale mucolytica een plaats te geven in de behandeling en preventie van exacerbaties bij chronische bronchitis of COPD. In de NHGStandaard worden mucolytica aanbevolen bij de behandeling van patiënten met frequente exacerbaties (drie of meer per jaar) maar ook deze aanbeveling kan niet door deze review worden onderbouwd.

De redactie

1. BACH PB, BROWN C, GELFAND SE, et al. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med 2001;134:600-20.
2. KERSTJENS H, POSTMA D. Chronic obstructive pulmonary disease. Clin Evid 2001;5:1028-39.
3. POOLE PJ, BLACK PN. Mucolytic drugs for chronic bronchitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software.
4. Managing stable chronic obstructive pulmonary disease. Drug and Therapeutics Bulletin 2001;39:81-5.
5. GEIJER RMM, VAN SCHAYCK CP, VANWEEL C, et al. NHG-Standaard COPD. Behandeling. Huisarts Wet 2001;44:207-19.
6. VAN ASBECK BS.Mucolytica: de mogelijke rol van acetylcysteïne. Geneesmiddelenbulletin 1996;30:113-8.
7. GIBSON PG. Management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Aust Prescr 2001;24:152-5.
8. PELA R, CALCAGIN AM, SUBIACO S, et al. N-acetylcysteine reduces the exacerbation rate in patients with moderate to severe COPD. Respiration 1999;66:495-500.
9. PETO R, SPEIZER FE, COCHRANE FE, et al. The relevance in adults of airflow obstruction, but not of mucus hypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Am Rev Respir Dis 1983;128:491-500.
10. Multicenter Study Group. Long term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double blind controlled study. Eur J Resp Dis 1980;61(suppl 111):93-108.
11. ASSENDELFT WJ, SCHOLTEN RJPM, HOVING JL, et al. De praktijk van systematische reviews. VIII. Zoeken en beoordelen van systematische reviews. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1625-31.
12. SCHOLTEN RJ, KOSTENSE PJ, ASSENDELFT WJ, et al. De praktijk van systematische reviews. V. Heterogeniteit tussen onderzoeken en subgroepanalysen. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:786-91.
13. OLSEN O, MIDDLETON P, EZZO J, et al. Quality of Cochrane reviews: assessment of sample from 1998. BMJ 2001;323:829-32.

Noot

Deze studie werd ook besproken in de Geneesmiddelenbrief van de Werkgroep Huisartsenformularium OCMW Gent: http://www.farmaka.be Orale mucolytica en chronische luchtwegaandoeningen: een storm in een glas mucus? Geneesmiddelenbrief 2001;8:15-9.