Résumé

Contexte

Des études récentes ont montré une influence défavorable de l’asthme infantile sur la fonction respiratoire à l’âge adulte. Pour ce motif, il est conseillé de contrôler au long cours l’asthme infantile persistant avec des corticoïdes inhalés et du nédocromil. Cette étude tente de déterminer si ces traitements ont un effet favorable sur l’évolution respiratoire d’enfants asthmatiques.

Population étudiée

Sont inclus, 1041 enfants âgés de 5 à 12 ans, avec un âge moyen de 9 ans dont 60 % de filles recrutés dans 8 centres cliniques. Ces enfants présentent un asthme léger à modéré, défini comme suit : présence de symptômes (nocturnes), toux, sibilances, dyspnée, utilisation au moins bihebdomadaire de bronchodilatateurs inhalés ou utilisation quotidienne de médicaments pour l’asthme. Un autre critère d’inclusion est la sensibilité bronchique définie comme une diminution du VEMS est mesuré à l’aide d’un spiromètre.">volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) de 20% lors d’administration d’une dose de métacholine ≤12,5 mg/ml. Le diagnostic d’asthme était posé en moyenne à l’âge de 3,07 ± 2,4 ans. Les enfants ont, au début de l’étude, de l’asthme depuis 5 ± 2,7 ans en moyenne. Six mois avant le début de celle-ci, 42,8 % d’entre eux prenaient du cromoglicate, 37,6 % des stéroïdes inhalés et 34,4 % des corticoïdes oraux. Ils présentent également à ce moment 9,7 ± 7,8 jours sans asthme par mois, une variable dans une population : moyenne, médiane et mode. La moyenne est calculée en divisant la somme de toutes les valeurs observées par le nombre d’observations. La médiane est la valeur centrale lorsque toutes les observations sont classées par ordre croissant. La médiane divise les observations en deux parties comprenant chacune 50% des observations. Le mode se réfère à la valeur la plus fréquente. Lors d’une répartition parfaitement symétrique des observations, les médiane, moyenne et mode sont identiques.">valeur médiane de VEMS de 93, valeur prévue avant l’administration d’un broncho-dilatateur et de 102,9 ± 12,7 % après l’inhalation de celui-ci. Une dose moyenne de 1,13 ± 3,3 mg/ml de metacholine est nécessaire pour diminuer le VEMS de 20%. Toutes les variables étaient équitablement réparties entre les différents groupes étudiés.

Protocole d’étude

Dans cette étude randomisée, contrôlée versus placebo, un premier groupe d’enfant (n = 311) reçoit 200 µg de budésonide 2 x par jour, administré par turbohaler. Un deuxième groupe (n = 312) reçoit 8 mg de nédocromil 2 x par jour administré par aérosol doseur. Le troisième groupe (n = 418) reçoit un placebo 2 x par jour. En cas de contrôle insuffisant des symptômes, des ß2 agonistes en aérosol doseur sont administrés, avec latitude d’emploi de prednisolone orale et de diproprionate de béclométasone en inhalation. Les parents des enfants prennent des notes quotidiennes dans un carnet de bord: sévérité des symptômes, réveils liés à des symptômes nocturnes, emploi de médicaments propres à l’étude ou autres, absences scolaires, visites médicales, débit expiratoire de pointe matinal et vespéral. Un contrôle est effectué tous les 4 mois durant lequel l’enfant est mesuré, pesé et subit une spirométrie avant et après administration d’un bronchodilatateur. Annuellement, on détermine le développement de la puberté (score de Tanner), l’hypersensibilité bronchique, la densité osseuse de L1 à L4. Les enfants répondent également à cette occasion à une série de questions psychosociales. Tous les 8 mois, l’âge osseux est déterminé et un examen oculaire est effectué. Des tests neurocognitifs et des tests d’allergie cutanée (priktests pour 10 allergènes) sont également réalisés au début de l’étude et, respectivement, après 3 et 4 ans.

Mesures des résultats

Le critère de jugement primaire est la modification de la fonction respiratoire, estimée par un changement dans le VEMS, le ratio VEMS/capacité vitale forcée (VEMS/CVF) et la sensibilité des voies respiratoires. Les critères de jugement secondaires sont le contrôle des symptômes, la compliance thérapeutique, la morbidité, la croissance, la densité osseuse, la croissance osseuse, le score de Tanner et le développement psychologique. Les analyses se font suivant le principe de l’intention de traiter doit être complétée par une imputation de ces résultats manquants dans les différents bras d’étude.">intention de traiter.

Résultats

Le suivi est en moyenne de 4,3 ans. La modification du VEMS n’est pas significative entre le groupe placebo et le groupe budesonide d’une part, ni entre le groupe placebo et le groupe nédocromil d’autre part. Seuls, deux résultats sont significatifs : la diminution moins sévère du ratio VEMS/CVF avant l’administration d’un bron chodilatateur dans le groupe budésonide versus placebo d’une part et l’augmentation de la sensibilité bronchique dans le groupe budésonide versus placebo d’autre part (voir tableau). Dans le groupe budésonide, on enregistre moins de symptômes, plus de jours sans asthme, moins d’utilisation de ß2 mimétiques, de béclométasone ou d’autres médicaments pour l’asthme ainsi que moins d’hospitalisations. Dans le groupe nédocromil, pas de différence significative observée pour ces critères, avec toutefois une moindre utilisation de médicaments prévus dans l’étude que dans le groupe placebo. Dans les deux groupes, recours moindre à des visites urgentes et à des cures de prednisolone.

La croissance moyenne dans le groupe budésonide est significativement moindre que dans le groupe placebo (22,7 cm versus 23,8 cm; p = 0,005). Cette différence de croissance survient surtout dans la première année de traitement. La vitesse de croissance était cependant identique pour tous les groupes à la fin de l’étude. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes pour la densité osseuse, l’âge osseux et le score de Tanner. Les enfants du groupe budésonide étaient moins dépressifs que ceux du groupe placebo. Aucun ne montrait de cataracte.

Une moindre diminution du ratio VEMS/CVF avant bronchodilatateurs est observée dans les groupes nédocromil et budésonide versus placebo (respectivement -0,9 et -1,1 versus -2,5). La réversibilité après 4 mois était identique dans les groupes budésonide et placebo. Les auteurs en concluent qu’à long terme ni le nédocromil, ni le budésonide ne sont supérieurs au placebo sur l’amélioration de la fonction respiratoire des enfants asthmatiques

Tableau : efficacité du budésonide et du nédocromil par rapport au placebo

Conflits d’intérêt/financement

Cette étude est financée par le « National Heart, Lung and Blood Institute » et le « General Clinical Research Center» (E.U.). Les médicaments de l’étude sont fournis par différentes firmes pharmaceutiques. Un des auteurs est consultant pour différentes firmes.

Discussion

Analyse critique des résultats cliniques.

Cette étude à long terme (4 à 6 ans de traitement) se fixe comme critère de jugement principal la mesure de l’évolution respiratoire grâce à la modification du VEMS après bronchodilatation. Les critères de jugement secondaires sont le grade d’hyperréactivité bronchique, la morbidité, les effets indésirables (particulièrement sur la croissance) et le développement psychologique. En ce qui concerne les valeurs de la fonction respiratoire, aucune différence de VEMS après bronchodilatation n’est observée dans les 3 groupes entre le début et la fin de l’étude. Une augmentation du VEMS avant bronchodilatation était cependant notée dans le groupe budésonide à la fin de cette étude (p = 0,02). Une moindre diminution de l’indice de Tiffeneau est le rapport entre le volume expiratoire maximal par seconde et la capacité vitale forcée (CVF). La capacité vitale forcée est le volume d’air expiré entre une inspiration maximale et une expiration maximale.">Tiffeneau (VEMS/CVF) était également notée dans le groupe budésonide (p < 0,001), ainsi qu’une diminution nette de l’hyperréactivité bronchique par rapport au placebo (p < 0,001). Cela signifie que le budésonide diminue l’obstruction des voies respiratoires.

Le meilleur VEMS avant bronchodilatation dans le groupe budésonide est exprimé en % et pas en chiffres absolus (litres). Etant donné que les valeurs prévisibles sont dépendantes de la taille, une meilleure valeur de VEMS peut être la résultante de la taille légèrement inférieure dans le groupe avec budésonide.

Le fait (quelque peu inattendu) qu’il n’y ait pas de différence significative dans les modifications de fonction respiratoire dans les 3 groupes peut être expliqué par la diminution déjà irréversible des valeurs de la fonction respiratoire avant inclusion. Les enfants observés (entre 5 et 12 ans) étaient asthmatiques depuis plus de 5 ans déjà. Certaines études conseillent par ailleurs de commencer un traitement d’entretien endéans les 2 ans après le diagnostic 1. Les résultats de l’étude START attendus prochainement (pour laquelle une comparaison est faite, sur une période 5 ans, entre un traitement avec budésonide et un placebo, traitement entamé endéans l’année du diagnostic) ajoutera, espéronsle, un éclairage nouveau sur l’effet d’un traitement mis en place précocement.

Si l’étude des chiffres de la fonction respiratoire (VEMS, CVF) ne montre pas de différences entre les groupes, il y a un effet bénéfique du budésonide sur l’hyperréactivité bronchique (mesurée par des tests de provocation à la métacholine) et divers paramètres indirects (moins d’hospitalisations, moins de consultations en service d’urgence, moins d’utilisation de ß2 mimétiques, plus de jours sans crise, moins de recours aux corticostéroïdes oraux). Ceci suggère une influence positive du budésonide sur le tonus musculaire et sur l’inflammation des voies respiratoires. Le bien-être psychologique, déterminé à l’aide d’un questionnaire standardisé d’évaluation de la dépression chez les enfants, semble meilleur dans le groupe avec budesonide. Ceci est probablement à mettre en relation avec la morbidité moindre dans ce groupe.

L’efficacité clinique du nédocromil versus placebo est comparable, excepté une réduction significative de consultations en urgence et de la consommation de corticostéroïdes inhalés. Sur 1 041 enfants, un est décédé des suites de l’asthme dans le groupe nédocromil (bien qu’il ait eu un traitement supplémentaire de corticoïdes inhalés dans les mois précédant son décès) et dans le groupe placebo une ventilation assistée a du être instaurée en raison d’une insuffisance respiratoire à l’occasion d’une crise d’asthme. Dans le groupe budésonide, il n’y a pas de décès, ni de ventilation assistée à cause de l’asthme.

Effets sur la croissance ?

Cette étude analyse également les effets secondaires d’un traitement de longue durée (4 à 6 ans). La croissance staturale chez les enfants sous traitement d’entretien avec des corticoïdes inhalés à toujours été une préoccupation pour les médecins généralistes et les pédiatres. Une synthèse méthodique traitant des effets de corticostéroïdes inhalés sur la croissance, a isolé 3 RCT comparant les effets secondaires du diproprionate de béclometasone (BDP) 2 x 200 µg et de médicaments non-stéroïdiens 2. L’observation a montré une croissance inférieure de 1,54 cm sur une courte période d’un an. Ceci a été confirmé par 2 autres RCT comparant Salmétérol avec BDP 3, 4. Une étude comparant un traitement de 400-600 µg de budésonide et de théophylline d’une part à un traitement de cromoglicate d’autre part, avec un suivi de 3 à 5 ans, n’a pas démontré ce ralentissement de la croissance 5.

Cette étude a montré que dans la 1 re année, le groupe avec budésonide présente en effet une moindre croissance de 1,1 cm. Cependant, à la fin de l’étude, la taille finale attendue (évaluée à l’aide d’une radiographie du poignet gauche) était similaire dans les 3 groupes. La croissance osseuse et les scores de Tanner étaient similaires dans les 3 groupes observés. Il n’y avait pas de cas de cataracte subcapsulaire selon les critères établis. Dans le groupe budésonide, un enfant présentait un examen de l’oeil douteux mais il utilisait fréquemment des corticostéroïdes oraux.

Globalement, nous pouvons conclure que bien qu’aucune amélioration des fonctions respiratoires ne puisse être démontrée avec des traitements de longue durée de stéroïdes inhalés, on observe cependant une morbidité nettement diminuée et une meilleure qualité de vie dans ce groupe. Le nédocromil (qui n’est pas disponible en Belgique), ne présente que des avantages minimes, comparé au placebo. Le cromoglicate est une alternative, mais doit être administré 4 x/jour, ce qui n’améliore pas la compliance.

Apport de l’étude

Cette étude est très bien élaborée 6. Les protocoles sont flexibles et permettent une diminution ou une augmentation progressive des doses. Il y a un follow-up très long, ce qui exclut l’influence des saisons et presque tous les enfants ont été suivis sur cette longue période (98 %!). De nombreux critères de jugement ont été examinés et la puissance statistique est la probabilité que l’hypothèse nulle soit rejetée dans une étude et que cette dernière puisse donc mettre en évidence une association réellement existante. La puissance est déterminée par différents facteurs parmi lesquels, la fréquence de la maladie étudiée (prévalence), la taille de l’effet du traitement, le protocole de l’étude et la taille de l’échantillon. Lors de l’instauration de l’étude, les chercheurs optent pour une certaine puissance en fonction de laquelle l’importance de l’échantillon est déterminée. Une puissance statistique de 80% est généralement considérée comme le minimum exigible. Ce qui signifie qu’il existe 80% de chance que l’étude puisse mettre un effet en évidence.">puissance de l’étude est élevée. Comme élément négatif, on peut relever que les « appareils » pour l’inhalation diffèrent ce qui entraîne l’absence de recherche en double aveugle dans cette étude.

Les recommandations de traiter l’asthme chronique avec des corticostéroïdes en inhalation, aussi bien chez les enfants que chez les adultes, se basent sur une synthèse méthodique 2 . Etant donné les effets secondaires systémiques minimes, ceci reste une recommandation chez les enfants également. Clinical Evidence compare l’effet des stéroïdes inhalés versus placebo (chez 1 087 enfants au total). Les stéroïdes inhalés donnent un meilleur score pour les symptômes, moins d’utilisation de ß2 mimétiques, moins de recours aux stéroïdes oraux (ce que cette étude confirme) et un débit expiratoire de pointe amélioré. Aucune synthèse méthodique comparant les stéroïdes en inhalation et le cromoglicate n’est disponible. Il y avait cependant quelques petites RCT montrant que le cromoglicate est inférieur aux stéroïdes inhalés en ce qui concerne le score de symptômes et les valeurs de la fonction respiratoire. En dehors de la présente recherche, aucune autre étude n’a comparé les stéroïdes en inhalation avec le nédocromil. Lorsque les stéroïdes inhalés ont été comparés avec des ß2 mimétiques de longue durée, les stéroïdes inhalés montraient à nouveau une amélioration plus franche de la fonction respiratoire. Il est évident qu’une monothérapie avec du salmétérol ou du formotérol dans l’asthme chronique n’est pas acceptable sans traitement avec des anti-inflammatoires 7.

Concernant la comparaison entre les antagonistes des récepteurs des leucotriènes per os et les stéroïdes inhalés, il y a encore moins de données pour les enfants. Une étude chez des adultes et des enfants plus âgés (> 12 ans) a montré une plus grande efficacité des stéroïdes en inhalation 8. Des études complémentaires sont menées actuellement chez de jeunes patients.

Recommandations pour la pratique

En cas d’asthme modéré (persistant) chez les enfants, la préférence sera donnée au traitement avec des stéroïdes inhalés, vu leur sécurité d’emploi à doses faibles 9.

La rédaction

Références

1. AGERTOFT L, PEDERSEN S. Effects of long-term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373-81.
2. ADAMS N, BESTALL J, JONESPW. Budesonide for chronic asthma in children and adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4,2001. Oxford: Update Software.
3. VERBERNE A, FROST C, ROORDA R, et al. One year treatment with salmeterol compared with beclomethasone in children with asthma. Am Crit Care Med 1997;156:688-95.
4. SIMONS FER, AND THE CANADIAN BECLOMETHASONE DIPROPIONATE-SALMETEROL XINAFOATE STUDY GROUP. A comparison of beclomethasone, salmeterol and placebo in children with asthma. N Engl J Med 1997;337:1659-65.
5. AGERTOFT L, PEDERSEN S. Effect of long term treatment with an inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in asthmatic children. Respir Med 1994;88:373-81.
6. DUCHARME FM. Commentary on "Budesonide and nedocromil did not improve lung function in children with asthma." Evidence Based Medicine 2001;6:84. Comment on: The Childhood Asthma Management Program Research Group. Longterm effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-63.
7. DUNCAN K. Asthma in children. Clinical Evidence 2001;6:224-7.
8. BLEECKER ER, WELCH MJ, WEINSTEIN SF, et al. Low dose fluticasone versus oral zafirlukast in the treatment of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1123-9.
9. STOFFELEN H, DE SCHAMPHELEIRE L, VAN PEER W. WVVH Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Astma bij kinderen. Huisarts Nu 1999;28:351-73.