Minerva besprak reeds verschillende studies over de werkzaamheid van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer.

De auteurs van een meta-analyse (2008) toonden aan dat donepezil, galantamine, rivastigmine en memantine geen globaal klinisch relevant effect hebben op de cognitieve functies en een beperkt effect op het globale functioneren bij een aantal patiënten met uiteenlopende vormen van dementie (1,2).

In de TARIOT-studie (2004) onderzocht men de werkzaamheid van memantine in associatie met een cholinesterase-inhibitor (3). De Minervaduiding over deze studie besloot dat de associatie op korte termijn de progressie van de ziekte afremt, maar dat de klinische relevantie hiervan gering is (4).

In een andere RCT had de associatie geen meerwaarde versus een cholinesterase-inhibitor in monotherapie (5).

Ten slotte besprak Minerva het observationele onderzoek van Lopez et al. (6,7). In tegenstelling tot de voorgaande twee RCT’s konden deze auteurs wel een gunstig effect aantonen van cholinesterase-inhibitoren en van de associatie met memantine.

Recent (2012) verscheen de DOMINO-studie waarin men over een periode van 12 maanden memantine al of niet toegevoegd aan donepezil op het ogenblik dat een verslechtering op de MMSE-score niet meer af te remmen was (8). De studie includeerde 295 personen die niet in een zorginstelling verblijven en reeds minstens drie maanden behandeld worden met donepezil, en aan een dosis van 10 mg sedert minstens zes weken. Hun score op de SMMSE (gestandaardiseerde Mini-Mental Sate Examination) varieert van 5 tot 13 (gemiddeld 9 bij aanvang van de studie), wat overeenkomt met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. De score bij de start van de behandeling met donepezil is niet gekend. 73% van de geïncludeerde patiënten nam reeds donepezil sedert 12 tot 60 maanden. Het gaat dus over een populatie die gunstig reageert op donepezil, maar waarbij de ziekte verergert.

De auteurs evalueren vier behandelingen: stopzetten van alle Alzheimermedicatie, verdere inname van donepezil, vervangen van donepezil door memantine en ten slotten toevoegen van memantine aan donepezil met in alle groepen een placebocontrole (2 x 2 factorieel opzet).

Als primaire uitkomstmaten hanteerden de auteurs de evolutie op de SMMSE en op de BADLS (Bristol Activity of Daily Living Scale). De drempel voor een minimale klinisch relevante verandering bedroeg 1,4 punten voor de SMMSE en 3,5 punten voor de BADLS. De auteurs kozen deze minimale klinisch relevante drempelwaarden op basis van 0,4 SD van de verandering ten opzichte van de aanvangswaarde bij de 127 eerste deelnemers die de studie beëindigden, en niet op basis van gevalideerde drempelwaarden. Alleen een verdere inname van donepezil kon een statistisch significante verslechtering op de SMME of een verergering van de BADLS verhinderen (p<0,001). Voor alle vooropgestelde drempelwaarden lijkt het resultaat relevant. De betrouwbaarheidsintervallen wijzen echter niet op een klinische relevant resultaat. Het effect van memantine in monotherapie is niet relevant in vergelijking met placebo. Hetzelfde geldt voor de associatie van memantine en donezepil versus alleen donezepil. In vergelijking met donepezil in monotherapie gaat de associatie gepaard met minder achteruitgang na 30 weken, maar niet na 52 weken. In de memantinegroep zetten meer patiënten de studie stop (20%) dan in de andere onderzoeksgroepen.

De associatie van memantine en donepezil heeft een gunstiger effect op de secundaire uitkomstmaat (score op de Neuropsychiatric Inventory) dan beide geneesmiddelen in monotherapie.

Besluit

De resultaten van deze studie brengen weinig overtuigende argumenten aan ten opzichte van de huidige beschikbare literatuur over de geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Bij patiënten met een verslechtering in SMMSE-score en die voordien gunstig reageerden op donepezil, heeft het toevoegen van memantine aan donepezil geen beter effect dan donepezil in monotherapie.

Referenties

1. Raina P, Santaguida P, Ismaila A, et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008;148:379-97.
2. Michiels B. Medicamenteuze behandeling van dementie. Minerva 2008;7(9):130-1.
3. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg G, et al; Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. JAMA 2004;291:317-24.
4. Michiels B, Vermeire E. Memantine toegevoegd aan donepezil bij Alzheimer. Minerva 2004;3(8);129-31.
5. Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J, et al; Memantine MEM-MD-12 Study Group. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res 2008;5:83-9.
6. Lopez OL, Becker JT, Wahed AS, et al. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:600-7.
7. Michiels B. Memantine combineren met cholinesterase-inhibitoren voor de behandeling van Alzheimer dementie? Minerva 2010;9(4):48.
8. Howard R, McShane R, Lindesay J, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 2012;366:893-903.