Samenvatting

Bestudeerde populatie

Tweehonderd vrouwen met een T-score geeft aan hoeveel standaard deviaties een waarde afwijkt van het gemiddelde in een gezonde populatie. De T-score van de botdichtheid bijvoorbeeld is de botdichtheid uitgedrukt in het aantal standaarddeviaties dat deze afwijkt van de gemiddelde piekbotmassa die op jongvolwassen leeftijd wordt bereikt. Voor mannen en vrouwen gelden verschillende piekbotmassa’s. Bij ouderen is de T-score meestal een negatief getal dat negatiever wordt naarmate men ouder wordt.">T-score kleiner dan 2,5 voor BMD van de wervelkolom (overeenkomstig de definitie voor osteoporose van de WGO) deden mee aan dit onderzoek. Gemiddelde leeftijd was 63 jaar en ongeveer 14% gebruikte hormonale substitutie. Vrouwen met een heupfractuur in de voorgeschiedenis werden uitgesloten (dit gold niet voor andere fracturen). De vrouwen werden gerekruteerd in (ambulante) osteoporoseklinieken in België, Duitsland en Italië.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek (RCT). De deelnemende vrouwen werden aselect verdeeld over twee groepen: een groep (n=100) werd behandeld met dinatriummonofluorofosfaat (equivalent aan 20 mg fluoride) plus 1.000 mg calcium; de andere groep (n=100) kreeg alleen calcium toegediend. De duur van de behandeling en follow-up was vier jaar.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten met nieuwe wervelfracturen gedurende de vier jaar van het onderzoek. Dit werd vastgesteld met behulp van een jaarlijkse zijwaartse radiografie van de wervelkolom. Men spreekt van een fractuur bij verkleining van het wervellichaam, namelijk een reductie van de hoogte ³ 20% en ³ 4 mm ten opzichte van de meting bij het begin van de studie.

Resultaten

De resultaten van 164 van de 200 patiënten (82%) waren beschikbaar. In de groep behandeld met de combinatie van fluor met calcium was het aantal wervelfracturen lager (2 van de 84 patiënten; 2,4% met 95% BI 0,3-8,3) dan in de groep die alleen calcium kreeg toegediend (8 van de 80 patiënten; 10% met 95% BI 4,4-18,8). Het verschil tussen beide groepen (risico is de kans op een zekere uitkomst in een groep (%).">ARR) was 7,6% (95% BI 0,3-15; p=0,05). Er was tevens een significant verschil in toename van de BMD van de wervelkolom in het voordeel van de gecombineerde groep. De toename in BMD van de heup was niet significant verschillend tussen beide onderzoeksgroepen. De auteurs concluderen dat behandeling met laaggedoseerde fluorzouten in combinatie met calcium, vergeleken met alleen calcium op langere termijn, het aantal wervelfracturen kan reduceren.

Belangenvermenging/financiering

Belangenvermenging van de auteurs wordt niet vermeld. De studie werd deels gefinancierd door de Rotta Research Group, Monza, Italië.

Bespreking

Ruim drie decaden worden fluorzouten (natriumfluoride en recenter ook dinatriummonofluorofosfaat) in associatie met calciumsupplementen aangewend bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose. Dit gebruik is gesteund op de vaststelling dat fluoride botvorming bevordert door stimulatie van proliferatie en activiteit van osteoblasten en dat behandeling van vrouwen met postmenopauzale osteoporose met een fluorzout en calcium een substantiële toename van vertebrale botmineraaldichtheid (BMD) induceert 1. Opvallend in de context van een reeds lang bevestigd klinisch gebruik van fluorzouten is de relatieve schaarste aan gecontroleerde studies. In een recent gepubliceerde meta-analyse werden elf bruikbare, gecontroleerde studies geïdentificeerd met een totaal van slechts 1.429 geïnduceerde patiënten 2. Op drie essentiële vragen over het effect van fluorzouten en calcium bij postmenopauzale osteoporose hebben we geen definitief antwoord:

- Vertaalt de toename van vertebrale BMD onder behandeling zich in een reductie van het risico op wervelfractuur?

- Wat is het effect van de behandeling op de BMD ter hoogte van het perifeer skelet (voorarm, heup)?

- Is er een toename van het risico op niet-vertebrale fracturen onder behandeling?

De klinische relevantie van deze vragen wordt onderstreept door het rapport van een gecontroleerde studie door RIGGS et al. (1990), waarbij behandeling met (hooggedoseerd) natriumfluoride en calcium bij postmenopauzale osteoporose gepaard ging met een substantiële toename van de vertebrale BMD zonder reductie van de vertebrale fracturen en met afwezigheid van effect of zelfs vermindering van BMD ter hoogte van het perifeer skelet en toename van het risico op niet-vertebrale fracturen (inclusief heupfracturen) 3.

REGINSTER et al. (1998) rapporteren dat bij vrouwen met matig postmenopauzale osteoporose (T-score van BMD <-2,5; de meerderheid van de vrouwen zonder prevalente wervelfractuur), behandeling met 152 mg/dag dinatriummonofluorofosfaat (MPF: 20 mg fluoride-equivalent) en 1.000 mg/dag calcium resulteerde in een 10%-gemiddelde toename van de vertebrale BMD. Tevens werd een marginaal significante (p=0,05) reductie van de incidentie van wervelfracturen vastgesteld, zonder significante effecten op de BMD ter hoogte van de heup of op risico voor niet-vertebrale fracturen.

Het is nodig in te gaan op enkele bijzonderheden van deze studie van REGINSTER et al. In hun studie was de gemiddelde leeftijd van de patiënten (rond 63 jaar) relatief jong en de graad van osteoporose was mild. Dit blijkt uit de afwezigheid van voorafbestaande wervelfracturen bij de meeste patiënten en een slechts matig laag BMD. De resultaten kunnen dus niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar alle vrouwen met postmenopauzale osteoporose. In de studie is een lage dosis gebruikt (20 mg fluoride-equivalent per dag) en een deel van de patiënten (ongeveer 14%) gebruikte ook oestrogenen. In deze context kan worden vermeld dat een post hoc-analyse van de studie van RIGGS et al. 3 suggereerde dat een subgroep van patiënten met lagere bloedspiegels van fluor een gunstig effect had van de behandeling in tegenstelling tot de totale groep in deze studie met hooggedoseerde fluor 4. Uiteindelijk moet men aandacht hebben voor de beperkte omvang van deze verder goed opgezette studie en voornamelijk voor het slechts zeer beperkt aantal geobserveerde incidentele wervelfracturen: 2 op 84 vrouwen in de placebogroep versus 8 op 80 vrouwen in de actieve behandelingsgroep hadden een nieuwe vertebrale fractuur tijdens de studie. Dit vertaalt zich in brede betrouw-baarheidsintervallen, zoals bijvoorbeeld bij de number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT. Het aantal vrouwen dat gedurende vier jaar moet worden behandeld om één fractuur te voorkomen bedraagt 11. Dit lijkt dus zeer gunstig, maar het 95%-betrouwbaarheidsinterval gaat van 6 tot 356 vrouwen.

Samengevat kan men dus stellen dat de studie van REGINSTER et al. bevestigt dat therapie met fluoride een substantiële toename van de vertebrale BMD kan bewerkstelligen. Deze studie geeft aanwijzingen dat bij langdurig gebruik (vier jaar) in lage dosis bij vrouwen met botdensitometrisch bevestigde milde osteoporose zonder voorafgaande wervelfracturen, het effect op de vertebrale BMD zich kan vertalen in een reductie van het vertebraal fractuurrisico, zonder effect op de perifere BMD en het risico op niet-vertebrale fracturen.

Een recente meta-analyse van elf gecontroleerde studies met fluorzouten geassocieerd aan calcium, toont dat de behandeling resulteert in een continue toename van de vertebrale BMD over vier jaar, een niet-significante toename van de BMD ter hoogte van de heup en een lichte afname van de BMD van de voorarm 2. Er wordt geen significant effect aangetoond op het risico van wervelfracturen na twee jaar behandeling (RR 0,87 met 95% BI 0,51-1,46) of na vier jaar (RR 0,9 met 95% BI 0,71-1,14). Er is een toename van het risico op niet-vertebrale fracturen na vier jaar (RR 1,85 met 95% BI 1,36-2,50). Een subgroepanalyse die de studie van REGINSTER et al. includeert, suggereert een gunstiger uitkomst na vier jaar bij gebruik van lage dosissen fluoride (<30 mg/dag) en/of bij niet-gecontroleerd concomitant gebruik van oestrogenen. Voor deze subgroepen is er een significante reductie van de incidentie van vertebrale fracturen zonder toename van het risico op niet-vertebrale fracturen. Milde gastro-intestinale symptomen en pijn in de onderste ledematen zijn de meest voorkomende bijwerkingen van behandeling met fluorzouten en ook deze lijken verbonden te zijn aan het gebruik van hogere dosissen fluoride.

Besluit

Men moet dus besluiten dat het geheel van de beschikbare evidentie aantoont dat behandeling met fluorzouten en calcium de vertebrale BMD doet toenemen zonder reductie van het risico op vertebrale fracturen en met een toename van het risico op niet-vertebrale fracturen. Er is echter ook evidentie dat langdurig gebruik (vier jaar) van laaggedoseerd fluoride (<30 mg/dag) met calcium gepaard kan gaan met een reductie van het vertebraal fractuurrisico zonder toename van niet-vertebraal fractuurrisico, zij het mogelijk preferentieel bij vrouwen met matig ernstige osteoporose en/of bij concomitant gebruik van oestrogenen.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie toont aan dat toediening van fluorzouten en calcium gedurende vier jaar bij postmenopauzale osteoporose gepaard kan gaan met een lichte reductie van het risico op wervelfracturen. Het geheel van de beschikbare studies wijst erop dat de BMD weliswaar toeneemt maar zonder reductie van het risico op vertebrale fracturen en zelfs met een toename van het risico op niet-vertebrale fracturen. Fluorzouten en calcium hebben daarom geen plaats in de behandeling van postmenopauzale osteoporose.

De redactie

1. HEANEY RP, BAYLINK DJ, JOHNSTON CC, et al. Fluoride therapy for the vertebral crush fracture syndrome. A status report. Ann Intern Med 1989;111:678-80.
2. HAGUENAUER D, WELCH V, S HEA B, et al. Fluoride for the treatment of postmenopausal osteoporotic fractures: a meta-analysis. Osteoporosis Int 2000;11:727-38.
3. RIGGS BL, HODGSON SF, O’FALLON WM, et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 1990;322:802-9.
4. RIGGS BL, O’FALLON W, HODGSON S, et al. Clinical trial of fluoride in osteoporotic women: extended observation and additional analysis. J Bone Miner Res 1994;9:265-75.