Samenvatting

Onderzoeksopzet

Systematische review van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (RCT’s). Hiervoor werd gezocht in Medline (1966-1998) en met behulp van referentielijsten van overzichtsartikelen. Studies bij vrouwen én mannen werden geïncludeerd. In vijf RCT's met in totaal 486 patiënten werd het effect van subcutaan toegediend zalm-calcitonine bestudeerd. In één RCT met 224 patiënten vergeleek men intranasaal (200 IE/dag) met subcutaan toegediend zalm-calcitonine (50-100 IE/dag) versus placebo. Een kleine studie met 18 patiënten onderzocht intranasaal calcitonine (200 IE/dag) versus placebo. De duur van de studie varieerde van twee à vier weken tot vier maanden. Gegevens over de onderzochte populatie zijn niet vermeld.

Uitkomstmeting

Het effect op de pijn na een wervelfractuur werd onderzocht. In alle studies werd hiervoor een VAS-score gebruikt.

Resultaten

Acht relevante RCT’s toonden een sterk en snel optredend analgetisch effect van calcitonine bij patiënten met acute wervelfracturen. Dit effect trad op binnen veertien dagen na toediening en kon ten minste vier maanden aanhouden. Zowel de intranasale als de subcutane toediening waren effectief. Ongewenste effecten zijn: nausea, lokale reacties na injectie en flushing. De auteurs concluderen dat calcitonine in een dosis van 50 tot 100 IE dagelijks toegediend langs intranasale of subcutane weg aan alle patiënten met ernstige pijn na een wervelfractuur aangeboden zou moeten worden ter verlichting van de symptomen en bevordering van de mobilisatie.

Belangenvermenging/financiering

Niet vermeld

Bespreking

Enkele bedenkingen

De besluiten die de reviewer formuleert, zijn zoals in bijna alle andere overzichtsartikelen weinig wetenschappelijk onderbouwd en weerspiegelen geen kritische analyse van de beschreven resultaten. Van de acht beschreven studies in deze review valt de kleinschaligheid op. Dit contrasteert met het vrij grootschalige gebruik van calcitonine in de algemene praktijk. Het grootste en meest recente onderzoek in deze review is geen placebogecontroleerde studie en dus is het resultaat, zoals ook door de reviewer wordt aangehaald, niet interpreteerbaar 1. In de aangehaalde studies betreft het bijna uitsluitend acute wervelfracturen (minder dan twee weken bestaand) met een beperkte behandelingsduur en follow-up (twee à vier weken). Uit onderzoek van het natuurlijke verloop van de acute osteoporotische wervelfractuur blijkt dat men meestal een min of meer snelle (binnen acht weken) gunstige spontane evolutie kan verwachten. Dit is in de studies een belangrijk placebo-effect, wat in de publicaties vaak slecht wordt gerapporteerd 2. Het reële therapeutische effect van de actieve therapie wordt aldus moeilijk te interpreteren. Slecht één beperkte studie sluit zestig patiënten in met een meer intermitterend recidiverend verloop van de indeukingsfractuur (met start van de behandeling tot een jaar na de diagnose van de wervelfractuur) 3. Het is niet duidelijk of het gaat om solitaire of multiple indeukingsfracturen waarbij chronische pijnen ontstaan door kyfosering en veranderde facettaire belasting.

Milde bijwerkingen zoals flushing, nausea en braken (volgens de studies tot 30 à 80%) komen frequent voor, maar leiden meestal niet tot onderbreking van de studie. Dit doet echter wel vragen rijzen bij het dubbelblinde karakter van de studies en men zou daarom de objectiviteit van de pijnbeoordeling in twijfel kunnen trekken. Het is zeker de dagelijkse klinische ervaring dat behandeling met calcitonine vaak omwille van deze bijwerkingen onderbroken moet worden.

Het feit dat het klinische effect slechts na tien dagen duidelijk wordt, is niet zo interessant voor de klinische praktijk. Daarnaast is het analgetische effect van calcitonine nooit in een klinische trial vergeleken met de klassieke analgetica. In de NHG-Standaard voor osteoporose in Nederland wordt een vrij formeel standpunt ingenomen, waarin voor calcitonine geen plaats is in de behandeling van osteoporose gezien de onduidelijke vergelijking met de gebruikelijke pijnstillers 4. Ook op de vraag naar de langetermijneffecten kan geen antwoord worden gegeven.

Andere eindpunten die voor de klinische praktijk en economische evaluatie belangrijk zijn, worden niet vermeld of onduidelijk gedefinieerd in het design van de studies. Verbetering of versnelling van de mobilisatie wordt bijvoorbeeld slechts aangehaald in twee van de acht studies (bij respectievelijk 32 en 56 patiënten). Een eventuele vermindering van het aantal hospitalisaties of verkorting van de hospitalisatieduur werd niet bestudeerd.

De aanbeveling van de auteurs om de initiële dosis van 50 IE te verdubbelen na tien dagen indien geen effect wordt bekomen, berust op geen enkele wetenschappelijke ondersteuning. Er is namelijk geen bewijs voor een dosisafhankelijk effect in de praktijk.

Wat zeggen andere onderzoeken hierover?

Deze review beschrijft onderzoeken die aan bepaalde kwaliteitsnormen voldoen. Naast het vrij matige effect in de vermelde studies valt op dat geen enkel negatief rapport is gepubliceerd. Het kan hier zeker een publicatiebias door bijvoorbeeld een funnel plot te maken van alle studies die in de meta-analyse zijn geïncludeerd.">publicatiebias betreffen, waardoor een niet-commercieel ogend resultaat aan de medische literatuur ontsnapt (personal communication). In een kleinschalige Italiaanse studie (n=28) van PONTIROLI et al. wordt een negatief resultaat beschreven bij pijnlijke postmenopauzale osteoporose 5. Volgens een recentere studie van LYRITIS et al. is er een significante pijnreductie door nasaal toegediende zalmcalcitonine 200 IE/dag bij honderd patiënten met pijnlijke acute indeukingsfractuur en is dit geassocieerd met een verbeterde mobilisatie 6.

Eventuele herformuleringen van de conclusies

De wetenschappelijke ondersteuning van het bovenvermelde advies steunt dus op een vrij beperkte en onvolledig uitgewerkte vraagstelling. Dit zou moeten leiden tot een afzwakking van het gegeven advies. De indicatie voor calcitoninetherapie zou bijvoorbeeld beperkt kunnen worden tot die gevallen waarbij de klassieke immobilisatiemaatregelen en klassieke analgetica binnen een periode van twee weken niet volstaan (n.v.d.r: dit is echter ook niet onderbouwd). Waarschijnlijk is calcitonine dan in de meerderheid van de gevallen niet nodig. Uit een recente studie in Spanje blijkt dat tussen een derde tot de helft van de voorschriften van calcitonine berust op een onterecht gebruik, meestal behandelingen voor chronische rugpijn zonder adequate diagnose van osteoporose 7.

Aanbeveling voor de praktijk

In tegenstelling tot het frequent gebruik van calcitonine is de meerwaarde ervan ten opzichte van klassieke analgetica en immobilisatie wetenschappelijk niet onderbouwd, ook niet in deze systematische review.

De redactie

1. COMBE B, COHEN C, AUBIN F. Equivalence of nasal spray and subcutaneous formulation of salmon calcitonin. Calcif Tissue Int 1997;61:10-5.
2. ATTALI G, LEVERNIEUX J, Caulin F. Recent crush fracture syndrom. Effect of salmon calcitonin. Results of three double-blind studies and one open study. In: CHRISTIANSEN C, JOHANSEN JS, RIIS BJ [editors]. Osteoporosis. Copenhagen: Osteopress, 1987:930-2.
3. LJUNGHALL S, GARDSELL P, J OHNELL O, et al. Synthetic human calcitonin in postmenopausal osteoporosis: a placebo-controlled, double-blind study. Calcif Tissue Int 1991;49:17-9.
4. ELDERS P, V AN KEIMPEMA JC, PETRI H, et al. NHG-Standaard Osteoporose. Huisarts Wet 1999;42:115-28.
5. PONTIROLI AE, PAJETTA E, SCAGLIA L, et al. Analgesic effect of intranasal and intramuscular salmon calcitonin in post-menopausal osteoporosis: a double-blind, double-placebo controlled study. Aging-Milano 1994;6:459-63.
6. LYRITIS GP, PASPATI I, KARACHALIOS T, et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures. A double blind, placebo-controlled clinical study. Acta Orthop Scand 1997;275:112-4.
7. KANTEREWICZ E, IRUELA A, PLADEVALL M, et al. Study of calcitonin prescriptions: An estimate of the expenditure to inadequate use. Medicina Clinica 1998;110:411-5.