Minerva Kort biedt u korte commentaren op publicaties die door de redactie van Minerva zijn geselecteerd. Interessante en voor huisartsen relevante studies die niet direct in een ruimer kader kunnen of moeten worden besproken, krijgen een plaats in deze rubriek. Iedere selectie wordt kort samengevat en van enkele regels commentaar voorzien door een referent. De redactie van Minerva wenst u veel leesgenot.

Samenvatting

Tweemaal meer risico op idiopathische veneuze trombo-embolie bij gebruik van derde generatie orale anticonceptiva (desogestrelgestodeen) vergeleken met de tweede generatie (levonorgestrel)." Dit was het besluit van drie onafhankelijke studies in 1995. Het Britse ‘Committee on Safety of Medicines’ raadde dan ook het gebruik van de derdegeneratiepillen af, zeker bij vrouwen met een verhoogde BMI en/of een voorgeschiedenis van veneuze problematiek. Sindsdien werd dit bevestigd én tegengesproken en blijft de controverse onvermijdelijk.

De auteurs van dit artikel gaan op zoek naar een definitief antwoord. Zij doen dit door middel van twee onderzoeksdesigns: een cohort stamt af van de Latijnse term voor een gevechtseenheid. In de epidemiologie is een cohort een groep personen die gedurende een bepaalde periode in een onderzoek wordt opgevolgd.">cohortstudie én een case-control onderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of te onderzoeken uitkomst (‘cases’) en een groep personen zonder deze eigenschappen (‘controls’). Men meet en vergelijkt de blootstelling aan een mogelijke risicofactor in elk van beide groepen. Het relatieve risico van blootstelling wordt in een case-control onderzoek uitgedrukt als een odds ratio. Case-control onderzoeken worden vooral toegepast in etiologisch onderzoek. In geval van zeldzame ziekten of ziekten die zich over een lange tijd ontwikkelen kan men met behulp van deze onderzoeksopzet zoeken naar een relatie tussen risicofactoren en het ontstaan van een ziekte. In een nested case-control onderzoek worden de ‘cases’ en de ‘controls’ uit de populatie van een cohortonderzoek gerekruteerd. Wanneer men in de loop van het onderzoek voldoende patiënten met een bepaalde ziekte (‘cases’) heeft geïdentificeerd zoekt men daarbij personen zonder de ziekte (‘controls’) uit dezelfde cohort. Aangezien sommige gegevens van ‘cases’ en ‘controls’ bekend zijn (door gegevensverzameling in het cohortonderzoek) kan hiervoor worden gecontroleerd, waardoor de kans op vertekening door bekende verstorende variabelen in deze opzet kleiner is.">case-control analyse. Zij maakten hiervoor gebruik van de General Practice Research Database (GPRD) is een geïnformatiseerde databank van anonieme longitudinale patiëntengegevens uit de huisartspraktijk in het Verenigd Koninkrijk. Britse huisartsen leverden de gegevens van momenteel meer dan 35 miljoen patiëntjaren. Het is een belangrijke informatiebron voor onderzoek op het terrein van de klinische epidemio-logie, veiligheid van geneesmiddelen, geneesmiddelengebruik, gezondheidsparameters, gezondheidsplanning en farmaco-economie. http://www.gprd.com">General Practice Research Database van de Britse huisartsen over de periode januari 1993 tot december 1998. Zij splitsten dit op in twee periodes: de eerste periode vóór en de tweede periode na de aanbeveling van 1995. Alleen vrouwen met een idiopatische veneuze trombo-embolie (IVTE) behandeld met anticoagulantia, werden geïncludeerd. Het betreft vrouwen tussen 15 en 39 jaar, zonder enige voorgeschiedenis van recent trauma, heelkundige ingreep en met gegevens over een periode van meer dan één jaar (in vroegere studies werden alle gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) geïncludeerd en beperkte men zich niet tot levonorgestrelgebruik).

Uit de cohortanalyse bleek dat in de tweede periode duidelijk minder derdegeneratiepillen werden voorgeschreven (vooral bij jongeren: in de groep 15-19 jaar daalde het aantal van 82% naar 11%). In de tweede periode werden ook meer vrouwen met IVTE in de levonorgestrel-groep geteld maar de relatieve incidentie kan op twee manieren worden weergegeven: als cumulatieve incidentie of als incidentiecijfer. De cumulatieve incidentie (syn: 'risico') is de 'proportie' van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. Het incidentiecijfer wordt berekend door het aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode te delen door de ‘populatie at risk’. De populatie at risk wordt bepaald door het totaal aantal tijdseenheden dat alle personen in het onderzoek het risico liepen om de ziekte te ontwikkelen, zoals per 1.000 patiëntjaren. Bijvoorbeeld, in een studie over het optreden van ernstige gastrointestinale bloedingen bij gebruik van NSAID’s worden bij 16 patiënten gastrointestinale bloedingen vastgesteld. De duur van de studie is 9 maanden, maar niet alle patiënten worden even lang opgevolgd. Men telt de duur van follow-up van alle patiënten bij elkaar op en komt tot een totaal van 8.000 patiëntjaren; het incidentiecijfer in deze populatie is dus 16/8.000 of 2/1.000 patiëntjaren.">incidentieverhouding voor beide periodes samen was 1,9; dit wil zeggen bijna tweemaal meer IVTE bij gebruiksters van de derdegeneratiepil (zonder significant verschil tussen de eerste en de tweede periode, zie tabel 1).

In de case-control studie werden ook de karakteristieken van leeftijd, BMI, rookgedrag en aantal maanden pilgebruik vergeleken. Voor beide groepen werd eenzelfde stijging van IVTE gezien bij hogere leeftijd, BMI >20, rooksters en meer dan zes maanden pilgebruik. De odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. In de epidemiologie wordt deze term toegepast bij case-control studies. Bij deze onderzoekopzet is het niet mogelijk om een risico of incidentie te berekenen, omdat de te onderzoeken personen worden geselecteerd op basis van de uitkomst (ziek of niet ziek, effect of geen effect) en niet op basis van blootstelling aan een bepaalde risicofactor. Bijvoorbeeld, als er in een groep van 100 rokers 60 rokers een chronische hoest ontwikkelen en 40 niet, dan is de odds voor het ontwikkelen van chronische hoest in de groep rokers 60/40. In bovenstaande vierveldentabel komt dit overeen met a/b. Op dezelfde wijze kan de odds voor het optreden van chronische hoest bij niet-rokers berekend worden. Wanneer in een groep van 100 niet-rokers er 10 gevallen van chronische hoest zijn is de odds voor het optreden van chronische hoest in de groep niet-rokers 10/90. In de vierveldentabel komt dit overeen met c/d.">odds ratio voor IVTE daarentegen was voor beide periodes samen 2,3 (zie tabel 2). De auteurs gaan ook in op de gebruikte statistische methodes en bespreken de verschillen en de meerwaarde met vroegere studies en reviews. In hun conclusie stellen zij dat IVTE tweemaal zoveel voorkomt in de groep met de derdegeneratiepillen en bevestigen zij de aanbeveling van 1995.

Tabel 1: Cohortstudie: Incidentie en voor leeftijd gecorrigeerde incidentieratio van idiopathische veneuze trombo-embolie (IVTE) bij gebruiksters van derdegeneratiepillen vergeleken met gebruiksters van levonorgestrelbevattende pillen in de twee onderzoeksperiodes.

Tabel 2: Case-control studie: Odds ratio van idiopathische veneuze trombo-embolie (IVTE) bij gebruiksters van derdegeneratiepillen vergeleken met gebruiksters van levonorgestrelbevattende pillen in de twee onderzoeksperiodes.

Bespreking

De problematiek rond bijwerkingen van orale anticonceptiva is bekend en gaat meestal gepaard met hevige (media)emoties. Orale anticonceptie is voor velen geen echt ‘genees’middel maar een ‘comfort’middel en (ernstige) bijwerkingen worden dan ook niet aanvaard. Na de VTE-problematiek in 1995 daalde het gebruik van orale anticonceptie drastisch in het Verenigd Koninkrijk en Nederland en als gevolg steeg daar het absolute aantal ongewenste zwangerschappen en zwangerschapsafbrekingen. Anderzijds betekent orale anticonceptie een enorme financiële markt (70 miljoen gebruiksters volgens het United Nations Population Fund). Farmaceutische firma’s zullen niet zomaar toegeven dat hun product een verhoogd risico veroorzaakt, zeker als het een medisch probleem is dat ook andere oorzaken kent en toch relatief weinig voorkomt. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de studie over de orale anticonceptie, gebaseerd op de General Practice Research Database, gesponsord werd door Organon nv en werd geleid door het Boston Collaborative Drug Surveillance Program, dat zelf partieel gesponsord wordt door verscheidene al dan niet belanghebbende firma’s.

In een eerder verschenen meta-analyse werd aangetoond dat de schatting van het gepoolde risico op basis van industriegesponsorde studies lager lag dan bij de niet-gesponsorde studies, namelijk OR 1,3 (95% BI 1,0-1,7) voor gesponsorde studies versus OR 2,3 (95% BI 1,7-3,2) voor de andere studies 1 .

De grote verdienste van deze onderzoeksgroep is dat zij twee aanvullende onderzoeksdesigns naast elkaar hebben opgezet en door analyse van de vorige onderzoeken de zwakke schakels vermeden of door bijkomende analyse ingebed hebben (BMI, rookgedrag, gebruiksduur van orale anticonceptie, strikte inclusiecriteria en het gebruik van de database met onderkenning en beschrijving van de tekortkoming). De statistische analyses die werden gebruikt, zijn uniek in vergelijking met de vorige onderzoeken.

Waar een review in 1995 die gerefereerd en besproken wordt in de Cochrane Libary (DARE), nog voorzichtig was met conclusies en in 1997 een andere review reeds het verhoogde VTE-risico aanvaardde, zal deze studie haar tot de definitieve conclusie doen leiden dat het IVTE-risico tweemaal hoger is bij derde generatie orale anticonceptiva ten opzichte van de tweedegeneratiepillen met levonorgestrel 2,3 .

Leidt dit tot de aanbeveling van de tweedegeneratiepil met levonorgestrel als beste koop? Wat met de andere, vermeende positieve cardioprotectieve effecten van de derdegeneratiepillen? En wat met het nieuwe van de derde generatie afgeleide progesteron dat niet ‘dik maakt’? Waar het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie tot op heden (maar toch ook al sinds 1995) voorzichtig stelt op te starten met orale anticonceptiva met levonorgestrel, zijn zij formeel wat de cardioprotectie betreft: er is geen enkel verschil tussen de tweede- en derdegeneratiepillen 4,5 !

Het nieuwste progesteron (drospirenon) niet in de studies opgenomen en kan dus niet meteen gelijk geschakeld worden met desogestrel en gestodeen. De toekomst zal moeten uitwijzen wat daar het risico zal worden. Trouwens, beweerden de vorige progesteronleveranciers ook niet dat de orale anticonceptiva niet mogen ‘verdikken’?

Deze studie bewijst eens temeer het enorme belang van een huisartsendatabank en het creëren van mogelijkheden om dit neutraal te bestuderen. Zonder deze Britse databank was onderzoek in zulke materie onmogelijk.

Belangenvermening/financiering

Deze studie werd gefinancierd door Organon nv

Besluit

Na vijf jaar controverse kan men stellen dat orale anticonceptie een verhoogd risico op IVTE betekent en dat dit risico tweemaal hoger is bij de derdegeneratiepillen met desogestrel en gestodeen tegenover de tweede generatie met levonorgestrel. De orale anticonceptiva met levonorgestrel zijn dan ook tot op heden de meest veilige 4,6 .

Literatuur

1. KEMMEREN JM, ALGRA A, GROBBEE DE. Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ 2001;323:131-4.
2. DOUKETIS JD, GINSBERG JS, HOLBROOK A, et al. A reevaluation of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Arch Intern Med1997;157:1522-30.
3. KOSTER T, S MALL RA, ROSENDAAL FR, HELMERHORST FM. Oral contraceptives and venous thromboembolism: a quantitative discussion of the uncertainties. J Intern Med 1995;238:31-7.
4. Orale anticonceptiva en cardiovasculaire risico’s. Folia Pharmacotherapeutica 2000 (februari).
5. DUNN N, THOROGOOD M, FARAGHER B, et al. Oral contraceptives and myocardial infarction: results of the MICA case-control study. BMJ 1999;318:1579-84.
6. GEIJER RMM. Onrust rond de pil: einde van de controverse. Huisarts Wet 2001;44:356-8.

Generische en merknamen van genoemde orale contraceptiva:

In deze studie en de bespreking is alleen sprake van orale anticonceptiva met ≤30 microgram ethinylestradiol in combinatie met:
- Levonorgestrel: Microgynon 30®, Stederil 30®, Minestril 30®
- Desogestrel: Marvelon®, Mercilon®
- Gestodeen: Femodene®, Harmonet®, Meliane®, Minulet®
- Drospirenon: Yasmin®