Samenvatting

Achtergrond

Verschillende studies hebben een geringe toename van het risico op borstkanker aangetoond bij langdurig (> 5 jaar) gebruik van hormonale substitutietherapie (HST). Het is echter niet bekend of het effect van HST verschillend is voor de afzonderlijke histologische vormen.

Bestudeerde populatie

Het onderzoekscohort bestond uit 98.029 vrouwen tussen 55 en 69 jaar, die voorkwamen op de lijst van rijbewijshouders in de staat Iowa. Allen kregen een vragenlijst toegestuurd en 42,7% (n = 41.837) van de aangeschreven vrouwen stuurde de vragenlijst terug. Na exclusie van premenopauzale vrouwen, vrouwen die een totale of partiële mastectomie hadden ondergaan of die een oncologische voorgeschiedenis hadden, werd de studie in 1986 met 37.105 vrouwen gestart.

Onderzoeksopzet

Dit prospectief cohortonderzoek worden personen die al dan niet blootgesteld zijn aan een risicofactor (zoals een schadelijke stof of een leefstijlfactor) gedurende lange tijd (meestal jaren) opgevolgd. De onderzochte populatie moet bij aanvang vrij zijn van de te onderzoeken uitkomst, zodat op deze wijze de incidentie van de uitkomst in de groep met blootstelling en de groep zonder blootstelling kan worden berekend. In een retrospectief cohortonderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of uitkomst (‘cases’). De kenmerken en eerder vastgelegde informatie over vroegere blootstelling aan een mogelijke risicofactor(en) wordt vergeleken met deze van personen zonder de betreffende ziekte of uitkomst (‘controls’). Dit wordt ook wel een case-control onderzoek genoemd.">cohortonderzoek liep van januari 1986 tot december 1996 (elf jaar). Bij het begin van de studie werd gevraagd naar het gebruik en de duur van gebruik van vrouwelijke hormonen (contraceptie werd uitgesloten), familieanamnese van borstkanker, menstruele voorgeschiedenis, pariteit en leeftijd van de eerste partus, type van menopauze (spontaan, medisch of chirurgisch geïnduceerd), huidige BMI, BMI op 18-jarige leeftijd, alcoholgebruik en nicotineabusus. De vrouwen kregen in 1987, 1989, 1992 en 1997 een volgende vragenlijst toegestuurd om te informeren naar ziekte en wijzigingen in hun algemene gezondheidsstatus. In 1989 werd gevraagd wanneer ze voor het laatst een mammografie lieten uitvoeren. Gevallen van borstkanker werden opgespoord via het gezondheidsregister van Iowa en geclassificeerd in vier groepen: ductaal carcinoma in situ (DCIS), invasief carcinoma met een gunstige histologie, invasief ductaal en lobulair carcinoma en ‘andere’. De groep ‘andere’ (lobulair carcinoma in situ, niet-epitheliale en zeldzame tumoren) werd uitgesloten voor analyse.

Uitkomstmeting

Het verband tussen het voorkomen van de verschillende types van borstkanker en het gebruik van hormonale substitutietherapie (ooit, huidig of in het verleden) wordt weergegeven als een gecorrigeerd relatief risico ten opzichte van vrouwen die nooit HST gebruikten.

Resultaten

Gedurende 371.477 follow-up periode kunnen meestal niet alle onderzochte personen even lang worden geobserveerd. Om rekening te houden met de variërende observatieperioden wordt gebruik gemaakt van patiëntjaren of persoonjaren bij het berekenen van incidentiecijfers. Het aantal patiëntjaren of persoonjaren is de som van de observatieduur (deelname aan het onderzoek) van alle afzonderlijke deelnemende personen.">persoonjaren follow-up werden 1.520 borstkankers geregistreerd: 11,5 % DCIS, 5,4 % invasieve carcinomen met een gunstige histologie en 76,6 % invasieve ductale en lobulaire carcinomen. Enkel voor het invasief carcinoom met gunstige histologie bestond een significant verband tussen het voorkomen van dit type tumor en het gebruik (in het verleden of huidig gebruik) van hormonale substitutie: voor gebruik minder of gelijk aan vijf jaar RR=1,81 (95% BI 1,07-3,07), voor gebruik gedurende meer dan vijf jaar RR=2,65 (95% BI 1,34-5,23). In tabel 1 zijn de gecorrigeerde relatieve risico’s weergegeven, opgesplitst naar huidig gebruik of gebruik in het verleden.

De auteurs concluderen dat blootstelling aan HST geassocieerd is met een verhoogd risico op invasief borstcarcinoom met een gunstige histologie.

Tabel 1: Relatief risico op borstkanker per type carcinoom, gecorrigeerd voor leeftijd, BMI, BMI op 18-jarige leeftijd, taille-heupverhouding, leeftijd bij menarche, leeftijd bij menopauze, leeftijd bij geboorte eerste kind, borstkanker bij eerstegraadsverwante, type menopauze en alcoholgebruik (m.b.v. Cox-model).

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door het National Cancer Institute (VS).

Bespreking

Een eerder gepubliceerde meta-analyse

Na enkele decaden van klinisch onderzoek is de vraag of hormonale substitutietherapie (HST) al dan niet het risico op borstkanker verhoogt, nog steeds niet definitief beantwoord. Als reden wordt doorgaans de uitgesproken heterogeniteit van de verschillende studies aangehaald, bijvoorbeeld het vergelijken van verschillende patiëntenpopulaties met verschillende controlegroepen of studies waarin niet altijd vaststaat welk preparaat werd gebruikt en gedurende welke periodes. Ten slotte bestaat ook nog geen consensus over de definitie van ‘users’, ‘ever users’, ‘longterm users’ en ‘past users’. Om de methodologische beperkingen van elke kleinere studie te omzeilen nam men zijn toevlucht tot de meta-analyse. Meta-analyse is een statistische techniek met stijgende populariteit. Nochtans is deze techniek op zijn best wanneer het gaat om de reanalyse van kleine studies met gelijklopend resultaat teneinde de statistische bewijskracht te vergroten. Meta-analyse is anderzijds nogal zwak wanneer het gaat om de combinatie van kleine studies met tegengestelde resultaten zoals in het geval van de invloed van HST op borstkankerrisico. Niettemin slaagde de Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer erin een indrukwekkende reeks van 51 studies betreffende 52.705 borstkankerpatiënten en 108.411 vrouwen te reanalyseren volgens de techniek van de meta-analyse 1 . Zij vonden een toename van het risico op borstkanker van 2,3% voor elk jaar van gebruik voor vrouwen die vijf jaar of meer HST gebruikt hadden in vergelijking met niet-gebruiksters. Bij vrouwen die vijf jaar of langer waren gestopt met HST, onafhankelijk van de duur van gebruik of dosering, kon geen toegenomen risico meer gedetecteerd worden. Ondanks de toename van het risico op borstkanker onder HST kon bij gebruiksters geen toename van de mortaliteit aan borstkanker worden geregistreerd 2 . Dit effect wordt enerzijds toegeschreven aan een vroegere detectie, maar anderzijds ook aan verschillende tumorkarakteristieken zoals betere differentiatiegraad en een lagere mitotische index bij tumoren die ontstaan zijn onder HST 3 .

Verhoogd risico

De studie van GAPSTUR et al. bevestigt deze vaststellingen. Als belangrijkste resultaat concludeerden de auteurs dat HST geassocieerd is met een verhoogd risico op borstkanker met gunstige prognose (tubulaire, mucineuze en medullaire carcinomen). Bovendien was de toename van het risico op invasieve carcinomen met gunstige prognose positief gecorreleerd met de duur van HST-gebruik. Dit is op zichzelf uiteraard een belangrijk gegeven in de discussie tussen arts en patiënt. Misschien nog belangrijker is het feit dat HST-gebruik en duur van HST-gebruik niet gecorreleerd waren aan een toename van het risico op ductaal carcinoma in situ en invasief ductaal en lobulair carcinoma, die toch 95% van de gedetecteerde tumoren uitmaken. Het toegenomen risico op goed gedifferentieerde tumoren blijft dus beperkt tot 5% van de studiepopulatie.

Aanbeveling voor de praktijk

Hoewel deze studie bijdraagt tot de kennis van de mogelijke neveneffecten van hormonale substitutietherapie (HST), lijken de gegevens toch te bevestigen dat indien er een toename van het risico op borstkanker onder HST bestaat, deze toch zeer beperkt is. Uit ander onderzoek blijkt dat dit niet gepaard gaat met verhoogde mortaliteit.

De redactie

1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy. Lancet 1997;350:1047-59.
2. HENDERSON BE, PAGANINI-HILL A, ROSS RK. Decreased mortality in users of estrogen replacement therapy. Arch Intern Med 1991,151:75-8.
3. HOLLI K, ISOLA J, CUZICH J. Low biologic agressiveness in breast cancer in women using hormone replacement therapy. J Clin Oncol 1998,16:3115-20.