Samenvatting

Achtergrond

De Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer heeft in een re-analyse van beschikbare epidemiologische data aangetoond dat er een verband bestaat tussen hormonale substitutietherapie (HST) en borstkanker (zie bespreking van de studie van GAPSTUR et al. op blz. 415). Het is echter niet bekend of het combineren van oestrogenen met een progestageen een groter risico op borstkanker met zich meebrengt.

Bestudeerde populatie

Een cohort van 59.907 vrouwen die deel uitmaakten van een screeningsprogramma voor borstkanker, werden gevolgd. Exclusiecriteria waren: vrouwen die niet menopauzaal waren voor de start van de follow-up en niet menopauzaal werden tijdens de follow-up, vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker, vrouwen die een profylactische bilaterale mastectomie hadden laten uitvoeren, gebruiksters van menopauzale hormonen in de vorm van injecties, pleisters of crèmes. Er werden 46.355 postmenopauzale vrouwen in de studie opgenomen.

Onderzoeksopzet

In dit prospectief cohortonderzoek worden personen die al dan niet blootgesteld zijn aan een risicofactor (zoals een schadelijke stof of een leefstijlfactor) gedurende lange tijd (meestal jaren) opgevolgd. De onderzochte populatie moet bij aanvang vrij zijn van de te onderzoeken uitkomst, zodat op deze wijze de incidentie van de uitkomst in de groep met blootstelling en de groep zonder blootstelling kan worden berekend. In een retrospectief cohortonderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of uitkomst (‘cases’). De kenmerken en eerder vastgelegde informatie over vroegere blootstelling aan een mogelijke risicofactor(en) wordt vergeleken met deze van personen zonder de betreffende ziekte of uitkomst (‘controls’). Dit wordt ook wel een case-control onderzoek genoemd.">cohortonderzoek verliep de follow-up in drie fasen. In de eerste fase (tussen 1980 en 1986) werd onder andere gevraagd naar risicofactoren voor borstkanker, op welke leeftijd voor het eerst en hoelang vrouwelijke hormonen werden gebruikt (crèmes en contraceptie werden uitgesloten). In de tweede fase (tussen 1987 en 1989) werd ook gevraagd naar orale therapie, evenals naar injecties, crèmes en pleisters. Tevens vroeg men of oestrogenen en progestagenen in dezelfde maand werden gebruikt, hoelang dit gecombineerd gebruik bestond en hoeveel dagen in de maand progestagenen werden gebruikt. In de derde fase werden de gegevens over het gebruik van oestrogenen en progestagenen aangevuld.

Uitkomstmeting

Het verband tussen hormonale substitutie (oestrogenen alleen of in combinatie met progestagenen) en het risico op borstkanker wordt uitgedrukt in een relatief risico. De diagnose van borstkanker werd ofwel gerapporteerd door de betrokkene zelf ofwel bekomen uit overlijdenscertificaten.

Resultaten

Gedurende 473.687 patiëntjaren of persoonjaren bij het berekenen van incidentiecijfers. Het aantal patiëntjaren of persoonjaren is de som van de observatieduur (deelname aan het onderzoek) van alle afzonderlijke deelnemende personen.">patiëntjaren follow-up werden 2.082 borstkankers geregistreerd. In 42% van de patiëntjaren werden geen hormonen gebruikt, in 38% enkel oestrogenen, in 4% een combinatie met progestagenen. In de andere gevallen werden ofwel beide therapieën gebruikt ofwel was men niet zeker van de gevolgde therapie. Enkel indien in de laatste vier jaar voor de diagnose van borstkanker alleen oestrogenen of een combinatietherapie werd gegeven, was er een significante risicotoename: respectievelijk RR 1,2 (95% BI 1,0-1,4) voor oestrogenen alleen en RR 1,4 (95% BI 1,1-1,8) voor de combinatie. Het relatieve risico steeg met 0,01 (95% BI 0,002-0,03) per jaar door gebruik van oestrogenen alleen en met 0,08 (95% BI 0,02-0,16) per jaar door gebruik van de combinatietherapie. Er waren te weinig vrouwen die meer dan vijftien dagen per week progestagenen namen om een vergelijking te kunnen maken met vrouwen die minder dan vijftien dagen per week progestagenen namen. De auteurs concluderen dat bij combinatie van oestrogenen met progestagenen het risico op borstkanker toeneemt in vergelijking met gebruik van oestrogenen alleen.

Belangenvermenging/financiering

Niet vermeld

Bespreking

Het cyclisch of continu toevoegen van een gestageen aan een oestrogeen (hormonale substitutietherapie = HST) is in staat het verhoogde risico op de ontwikkeling van een endometriumcarcinoom teniet te doen. Deze bevinding sluit aan bij resultaten van in-vitro onderzoek waar de toevoeging van progesteron aan oestradiol het mitogene effect van het oestrogeen op endometriumcellen antagoniseert. Naar analogie met het endometrium had men ook gehoopt een gelijkaardig effect te kunnen waarnemen ter hoogte van de mamma. Dit optimisme werd trouwens nog gevoed door de publicatie in de tachtiger jaren van een studie die inderdaad een protectief effect van het toegevoegde oestrogeen kon aantonen 1,2 . De resultaten van deze studie werden echter afgewezen op methodologische gronden.

Sindsdien hebben meerdere studies aangetoond dat toevoeging van een gestageen aan een oestrogeen het risico op borstkanker niet reduceert, doch eerder suggereren ze een toename van het risico onder HST. Deze resultaten worden bevestigd door een interimanalyse van de Nurses Health Study, een belangrijke prospectieve retrospectief cohortonderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of uitkomst (‘cases’). De kenmerken en eerder vastgelegde informatie over vroegere blootstelling aan een mogelijke risicofactor(en) wordt vergeleken met deze van personen zonder de betreffende ziekte of uitkomst (‘controls’). Dit wordt ook wel een case-control onderzoek genoemd.">cohortstudie. Hieruit blijkt dat voor elk jaar van gebruik het risico op borstkanker toeneemt met 9% voor HST en met 3,3% voor substitutie met uitsluitend oestrogenen (EST) 3 .

In de studie van SCHAIRER et al. werd een analyse uitgevoerd van het hormoongebruik onder 46.355 postmenopauzale vrouwen die deelnamen aan het Breast Cancer Detection Demonstration Project, een nationaal borstkankerscreeningsproject verdeeld over 29 screeningscentra in de Verenigde Staten. Op basis van 2.082 geïdentificeerde gevallen van mammacarcinoom besloten de auteurs tot een verhoogd risico op borstkanker bij HST-gebruiksters in vergelijking tot oestrogeensubstitutiegebruiksters (EST). Het toenemende risico bij EST- en HST-gebruik bleef weliswaar beperkt tot vier jaar na het stopzet-ten van de therapie: RR 1,2 (95% BI 1,0-1,4) voor EST-gebruik en RR 1,4 (95% BI 1,1-1,8) voor HST-gebruik. Het relatieve risico nam toe met factor 0,01 (95% BI 0,002-0,03) voor elk jaar oestrogeengebruik en met factor 0,08 (95% BI 0,02-0,16) voor elk jaar HST-gebruik. Deze resultaten impliceren dat na tien jaar HST-gebruik het risico op borstkanker toeneemt met 80% tegenover 10% bij EST-gebruiksters.

Het betreft hier echter een prospectieve cohortstudie en men moet daarom ook rekening houden met mogelijke statistische beperkingen. Hoewel de BCDPP-studie werd opgezet als een prospectieve studie, werd de informatie over het hormoongebruik retrospectief achterhaald. Het is niet onzinnig aan te nemen dat vrouwen, bij wie een mammacarcinoom werd vastgesteld, meer aandacht hebben besteed aan hun vroeger gebruik van hormonale therapie en bijgevolg exactere informatie hebben meegedeeld dan vrouwen die geen carcinoom hebben ontwikkeld (reporting bias). Desondanks draagt deze studie bij tot de kennis van de mogelijke nadelige effecten van substitutietherapie. Dit is echter geen reden om volledig af te zien van een gecombineerde oestrogeen-gestageentherapie. Zoals blijkt uit de studie, is het percentage HST-gebruiksters nogal laag in vergelijking met het percentage EST-gebruiksters (38% EST, 4% HST, 6% HST na EST en 5% bij wie niet precies kon worden uitgemaakt of een gestageen al dan niet werd gebruikt, 1% gestageengebruik alleen met mogelijk een oestrogeen en ten slotte 5 % bij wie het gebruikte hormoon totaal onduidelijk was). Bovendien blijkt dat bij 11% van de patiënten de gebruikte hormonale therapie onduidelijk bleef. Dit heeft uiteraard een invloed op de betrouwbaarheid van de resultaten.

De laatste jaren werd bovendien een duidelijke trend waargenomen in de richting van een continue laaggedoseerde combinatietherapie van oestrogeen en gestageen. Hiervan bestaan tot nu toe geen gegevens over het risico op borstkanker. Evenmin bestaan gegevens over het risico bij patiënten onder EST bij wie om de drie of om de zes maanden een doorbraakbloeding wordt geïnduceerd.

Aanbeveling voor de praktijk

Indien bij postmemopauzale vrouwen hormonale substitutie is gewenst, dan heeft een behandeling met oestrogenen (EST) de voorkeur. Combinatie met progestagenen geeft een groter risico op borstkanker.

De redactie

1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy. Lancet 1997;350:1047-59.Gambrell RD, Maier RC, Sanders BT. Decreased incidence of breast cancer in postmenopausal estrogen-progestogen users. Obstet Gynecol 1983;62:435-43.
2. GAMBRELL RD. Hormone replacement therapy and breast cancer. Maturitas 1987;9:123-33.
3. COLDITZ GA, ROSNER B, for the Nurses’ Heath Study Research Group. Use of estrogen plus progestin is associated with greater increase in breast cancer risk than estrogen alone. Am J Epidemiol 1998;147 (suppl):645.

Gebruikte afkortingen

HST: hormonale substitutietherapie
(oestrogeen + progestageen)

EST: oestrogene sustitutietherapie