Samenvatting

Achtergrond

In de eerste "Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension)"-studie, gepubliceerd in 1991, werd aangetoond dat actieve antihypertensieve behandeling (met ß-blokkers of combinatie met diuretica) ten opzichte van placebo een significante reductie geeft van zowel morbiditeit als mortaliteit. Deze tweede studie vergelijkt de effectiviteit van nieuwere antihypertensiva met de eerder gebruikte ß-blokkers en diuretica. Om ethische redenen werd geen placebogroep geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

Vanaf 1992 tot 1994 werden 6.628 hypertensieve patiënten uit 312 Zweedse gezondheidscentra in de studie opgenomen. In totaal werden 6.614 patiënten gerandomiseerd over de verschillende onderzoeksgroepen. Hypertensie was gedefinieerd als een systolische bloeddruk ³ 180 mm Hg en/of een diastolische bloeddruk ³ 105 mm Hg. De patiënten waren 70 tot 84 jaar oud (gemiddeld 76 jaar). Een derde was man 10,9% had diabetes en 9% rookte. In de voorgeschiedenis had 3,1% een myocardinfarct en 3,9% een CVA doorgemaakt, had 8% een ischemische hartaandoening, leed 1,9% aan hartfalen en 4,7% aan atriumfibrilleren en had 5% een andere cardiovasculaire aandoening.

Onderzoeksopzet

Een gerandomiseerd open onderzoek met geblindeerde uitkomstmeting. De conventioneel behandelde groep (n=2.213) kreeg diuretica en/of ß-blokkers (dagelijks atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg of hydrochlorothiazide 25 mg plus amiloride 2,5 mg). Een tweede groep (n=2.205) kreeg een ACE-inhibitor (dagelijks enalapril 10 mg of lisinopril 10 mg). Een derde groep (n=2.196) kreeg een calciumantagonist (dagelijks felodipine 2,5 mg of isradipine 2,5 mg). De keuze van het gebruikte antihypertensivum binnen de drie groepen was niet aselect toegewezen. Patiënten werden na het instellen van de behandeling tweemaal per jaar gezien. Een onafhankelijk comité beoordeelde alle uitkomsten volgens voorafbepaalde criteria. Zij waren niet op de hoogte van de toegepaste behandeling. Totale studieduur was 54 maanden en analyses werden volgens het intention-to-treat principe uitgevoerd.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomsten waren: fataal CVA, fataal myocardinfarct en andere fatale cardiovasculaire eindpunten. Niet-fatale cardiovasculaire eindpunten werden eveneens geregistreerd.

Resultaten

Het bloeddrukverlagend effect was gelijk in de drie behandelgroepen (na 24 maanden respectievelijk 34,8/16,6 mm Hg in de conventionele groep, 34,5/16,2 mm Hg bij de ACE-inhibitoren en 34,5/17,5 mm Hg bij de calciumantagonisten). De mortaliteit door CVA, myocardinfarct of andere cardiovasculaire incidenten was 221/2.213 in de conventioneel behandelde groep (19,8 incidenten per 1.000 patiëntjaren) en 438/4.401 in de groep behandeld met nieuwere antihypertensiva (19,8 per 1.000 patiëntjaren); RR 0,99 (95% BI 0,84 tot 1,16; p=0,89). Het verschil met elk van de twee nieuwere producten apart was evenmin significant. De gecombineerde uitkomst van fatale en niet-fatale cardiovasculaire eindpunten trad op bij 460 van de patiënten met conventionele behandeling en bij 887 patiënten behandeld met nieuwere antihypertensiva (RR 0,96; 95% BI 0,86 tot 1,08; p=0,49).

De auteurs concluderen dat conventionele behandeling met diuretica en/of ß-blokkers even effectief is als ACE-inhibitoren en calciumantagonisten wat preventie van cardiovasculaire mortaliteit of morbiditeit bij bejaarden betreft. Verlaging van de bloeddruk was cruciaal voor de preventie van cardiovasculaire incidenten.

Belangenvermenging/financiering

De studie werd gefinancierd door Astra, Merck Sharp and Dohme, Sandoz en Zeneca en uitgevoerd onder auspiciën van de Swedish Hypertension Society.

Bespreking

Deze interventiestudie onderzoekt of bij bejaarden de nieuwere antihypertensieve medicamenten een meerwaarde bieden in de behandeling van hypertensie ten opzichte van de "oudere" geneesmiddelen. Deze groots opgezette multicentrische studie (6.614 patiënten uit meer dan 150 Zweedse gezondheidscentra) vertoont toch enkele beperkingen. Vooreerst, en weliswaar onvermijdelijk om ethische redenen, is deze trial niet placebogecontroleerd, wat de wetenschappelijke waarde vermindert. Anderzijds betreft het een "open" studie: zowel de onderzoekende artsen als de patiënten weten precies welke medicatie wordt ingenomen. Ook dit is een belangrijke beperking die de objectiviteit van het onderzoek schaadt. Daarnaast is de onderzochte populatie wat betreft geslachtsverdeling, percentage rokers en cardiovasculaire voorgeschiedenis niet representatief voor de hypertensieve 70-plussers in de huisartspraktijk. Als daarenboven de optelsom van de patiënten met een specifieke voorgeschiedenis in de verschillende behandelgroepen niet klopt met de totaalcijfers van de onderzoekspopulatie, bekruipt de aandachtige lezer het onprettige gevoel van slordigheid.

Het resultaat van deze studie is enigszins verrassend. Men wil ons immers doen geloven dat nieuwere middelen beter zouden zijn. De totaalscore bewijst dit niet: de nieuwere behandelstrategieën (ACE-inhibitoren of calciumantagonisten) zijn volstrekt evenwaardig aan de "oudere" (diuretica en ß-blokkers). In afzonderlijke analysen blijken ACE-inhibitoren ook niet beter te zijn dan conventionele geneesmiddelen wat betreft het voorkomen van myocardinfarct, hartfalen of zelfs diabetes. Evenzeer wordt geen enkele meerwaarde gevonden voor de calciumantagonisten.

Of sommige middelen beter resultaat geven bij bepaalde subgroepen van patiënten met geassocieerde aandoeningen 1, kan uit dit onderzoek ook niet worden afgeleid want deze subanalysen worden niet gerapporteerd.

Er wordt wel een opmerkelijk verschil gerapporteerd tussen ACE-inhibitoren en calciumantagonisten. Deze laatste beschermen significant slechter tegen myocardinfarct en hartfalen.

Gezien de hoge systolische bloeddruk bij aanvang voor de ganse onderzoekspopulatie (194/98 mm Hg) zijn vermoedelijk heel wat patiënten met geïsoleerde systolische hypertensie geïncludeerd, hetgeen trouwens te verwachten is voor deze leeftijdscategorie. Uit eerder onderzoek weten we dat voor deze indicatie zowel thiaziden 2 als calciumantagonisten 3,4 als eerste keuzebehandeling dezelfde resultaten opleveren voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen.

Deze studie toont nogmaals aan dat de "oudere" middelen nog altijd niet zijn overtroffen, maar nog een belangrijke meerwaarde realiseren wat betreft de vermindering van kosten en de degelijkheid van de wetenschappelijke evidenties op lange termijn.

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie onderzoekt slechts een geselecteerde populatie op niet-dubbelblinde wijze. De conclusie komt al dan niet toevallig overeen met de richtlijnen van de NHG-Standaard. Deze beveelt aan om bij hypertensie zonder comorbiditeit (thiazide)diuretica of ß-blokkers als eerste keus voor te schrijven 5.

De redactie

1. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension 1999;17:151-83.
2. The SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255-64.
3. HANSSON L, ZANCHETTI A, CARRUTHERS SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755-62.
4. STAESSEN J, FAGARD R, THIJS L, CELIS H, et al., for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Subgroup and per protocol analysis of the randomized European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Arch Intern Med 1998;158:1681-91.
5. WALMA EP, GRUNDMEIJER HG, THOMAS S. NHG-Standaard Hypertensie (eerste herziening). Huisarts Wet 1997;40:598-617.