Samenvatting

Achtergrond

Erectiestoornissen komen veel voor. In de Verenigde Staten hebben naar schatting 30 miljoen mannen hiermee te maken. Wanneer men ook lichte erectiestoornissen in beschouwing neemt, loopt de prevalentie op met de leeftijd van ongeveer 39% bij 40-jarigen tot 67% bij de 70-jarigen. Tot op heden was naast causale behandeling slechts behandeling met intracavernosale injecties en een penisvacuümpomp beschikbaar. Sildenafil is het eerste orale preparaat voor de behandeling van erectiele disfunctie. Het is een sterke remmer van het cyclische guanosine monofosfatase in het corpus cavernosum en verhoogt daardoor de respons van de penis op seksuele prikkels.

Bestudeerde populatie

In totaal deden 861 mannen van 18 jaar en ouder in 37 verschillende centra in de Verenigde Staten mee aan twee afzonderlijke studies. Alle onderzochte mannen hadden een vaste relatie en een vooraf gedefinieerde en geobjectiveerde erectiestoornis die minimaal zes maanden bestond. De oorzaak van de erectiestoornis was bij 70% van de deelnemers organisch, bij 11% psychisch en bij 18% gemengd.

Exclusiecriteria waren: anatomische afwijkingen van de penis, andere seksuele stoornissen, ruggemerglesies, psychiatrische stoornissen, diabetes mellitus, peptisch ulcus, alcohol abusus, ernstige hematologische-, renale of hepatische aandoeningen, cva of myocardinfarct korter dan zes maanden geleden en behandeling met nitraten.

Onderzoeksopzet

Twee afzonderlijke dubbelblinde placebogecontroleerde studies.

1 Dosis-responsstudie.

Vijfhonderd tweeëndertig mannen kregen gedurende 24 weken een placebo of 25 mg of 50 mg of 100 mg sildenafil toegediend.

2 Flexibele dosisstudie.

Driehonderd negenentwintig mannen kregen gedurende 12 weken een placebo of 50 mg sildenafil toegediend. Bij een follow-up contact kon de dosis van sildenafil worden verdubbeld tot 100 mg of gehalveerd tot 25 mg, afhankelijk van het gerapporteerde effect en de nevenwerkingen. Na afloop kregen 255 mannen die positief op sildenafil reageerden, gedurende 32 weken een bekende dosis.

De deelnemende mannen kregen instructies om de pil één uur voor het geplande seksuele contact in te nemen met een maximum van één pil per dag.

Uitkomstmeting

Het effect werd gemeten met behulp van een gestandaardiseerde vragenlijst (International Index of Erectile Function) bij aanvang van de studie en na 12 en 24 weken. De auteurs vermeldden scores van de antwoorden op vraag drie ("Wanneer u een poging tot seksuele betrekkingen ondernam, hoe vaak kon u penetreren?") en vraag vier ("Hoe lang kon u bij seksuele betrekkingen de erectie behouden na een penetratie?"). De vragen werden gescoord op een schaal van één (nooit of bijna nooit) tot vijf (altijd of bijna altijd). Dagboek-aantekeningen werden bekeken bij aanvang, na 2, 4, 8, 12, 16, 20 en 24 weken. Bijwerkingen werden door de onderzoekers genoteerd.

Resultaten

Erecties verbeterden significant met een toenemende dosering van sildenafil (zie tabel 1 en tabel 2). Na 24 weken werd in de dosisrespons studie erectieverbetering gerapporteerd door 56% van de mannen behandeld met 25 mg, door 77% van de mannen met 50 mg en door 84% in de groep behandeld met 100 mg sildenafil, vergeleken met 25% in de placebogroep. In de flexibele dosis studie werd na 12 weken bij 74% van de mannen, behandeld met sildenafil een verbetering van de erectie geregistreerd, vergeleken met 19% in de placebogroep. In de laatste vier weken van deze subgroep was 69% van de pogingen tot geslachtsgemeenschap succesvol, vergeleken met 22% bij de placebogroep (p < 0,001). Gemiddeld was het aantal geslaagde pogingen per maand 5,9 in de met sildenafil behandelde groep vergeleken met 1,5 in de placebogroep (p < 0,001).

De meest voorkomende bijwerkingen in beide studies waren: voorbijgaande hoofdpijn, flushing, dyspepsie en rinitis (bij 6 tot 18% van de mannen).

Tabel 1: Toename van de gemiddelde score in de dosis-responsstudie van de antwoorden op vragen 3 en 4 per dosering van sildenafil, vergeleken met placebo .

Tabel 2: Toename van de gemiddelde score in de flexibele dosisstudie van de antwoorden op vragen 3 en 4 per diagnostische groep, vergeleken met placebo.

Bespreking

Deze studie toont aan dat sildenafil het eerste orale medicament is dat helpt bij een brede waaier van erectiezwaktes. Deze bevindingen worden door andere klinische studies, waaraan in totaal 4.800 mannen deelnamen, bevestigd 1. Opvallend is het vrij hoge percentage gunstige antwoorden bij placebo, variërend van 15% tot 35%, afhankelijk van de geselecteerde populatie en het onderliggend lijden. Dit wijst op het belang van psychische factoren en/of de wisselende mate waarin erectiestoornissen voorkomen. Dit was reeds eerder bij andere farmaca in dit domein vastgesteld. De bijwerkingen zijn aanvaardbaar. Slechts een gering aantal patiënten moest de therapie stoppen en velen wensten na de studie het product verder te gebruiken. Onbetwist is het perorale sildenafil dan ook een belangrijke aanwinst voor de behandeling van erectiestoornissen.

Of we deze resultaten als dusdanig kunnen transponeren op de dagelijkse praktijk van de huisarts in Vlaanderen is evenwel nog niet duidelijk. Alle patiënten in deze studie werden gerekruteerd in centra die zich intensief met erectieproblematiek bezighouden en zijn dus aan een preselectie onderworpen. Daarbij werd bij iedereen een uitgebreide anamnese afgenomen en een goed lichamelijk onderzoek verricht. Risicopatiënten, vooral cardiovasculair, werden niet in de studie opgenomen. Alhoewel dit niet direct in de tekst van de studie is terug te vinden, mag men aannemen dat mannen met andere oorzaken van impotentie, zoals medicatie, libidostoornissen, ejaculatio praecox, genitale afwijkingen, psychiatrische afwijkingen en duidelijke relationele problemen, niet in de studie werden opgenomen.

Wanneer men sildenafil voorschrijft bij iedere patiënt die zich met een erectiestoornis aandient, kan men veel minder succes verwachten dan in deze studie. Door de mediabelangstelling voor dit product mag men verwachten dat de patiënt "de pil" komt vragen zonder dat hij iets over zijn aandoening vertelt of zonder dat hij zich laat onderzoeken. De kans op ongepast gebruik is dan ook reëel 2. Alhoewel sildenafil in een brede waaier van erectiestoornissen goed presteerde, is het toch aan te bevelen om eerst duidelijke oorzaken met behulp van anamnese en eenvoudig klinisch onderzoek op te sporen. Hierbij kan men gebruikmaken van een lokale intracavernosale testinjectie met vaso-actieve stoffen. Dit is bovendien een ideale test van het mechanisme waarop sildenafil voor zijn werking een beroep doet. Wanneer de patiënt na inspuiting niet met een erectie reageert, is het hoogst onwaarschijnlijk dat hij wel zal reageren op sildenafil. Ten slotte dient te worden vermeld dat sildenafil geen afrodisiacum is en seksuele stimulatie noodzakelijk is om zijn werking te kunnen uitoefenen.

Viagra® is verkrijgbaar in drie doseringen; 25 , 50 en 100 mg. De kostprijs per verpakking van vier tabletten bedraagt respectievelijk 1.365 bef, 1.522 bef en 1.795 bef (geheel ten laste van de patiënt). De standaarddosis om te starten is 50 mg en men titreert naar onder of boven naargelang bijwerkingen en activiteit. Bij personen ouder dan 65 jaar of bij cardiaal belaste patiënten wordt aangeraden te starten met 25 mg. De American College of Cardiology and the American Heart Association maant tot voorzichtigheid bij patiënten met coronaire ischemie (zelfs zonder nitraatbehandeling), hartfalen, lage bloeddruk en bij patiënten behandeld met meerdere anti-hypertensiva 3. Erytro-mycine en cimetidine geven hogere plasmaspiegels van Viagra®. Leveraandoeningen vertragen het metaboliseren van Viagra®, dat voor 80% langs de gal wordt uitgescheiden. Bij een nierklaring lager dan 30 ml/min zal mogelijk ook de serumspiegel van Viagra® verhoogd zijn en het halfleven langer worden. Bij een angina pectoris die binnen 24 uur na Viagra®-inname optreedt, is het gebruik van nitraten niet aangewezen.

Noot van de redactie

Opgemerkt dient te worden dat Viagra® nog maar pas beschikbaar is. Dit betekent dat alle klinische studies tot op heden zijn uitgevoerd door de firma die Viagra® heeft ontwikkeld. De studie in de New England Journal of Medicine werd gefinancierd door deze firma en uitgevoerd door ex-consultants en medewerkers van de firma. Een evaluatie van de effectiviteit en indicatiestelling van sildenafil door onafhankelijke onderzoekers is nog niet gepubliceerd. Voor Viagra® geldt daarom zoals voor alle nieuwe producten: "Generally, doctors should limit their prescription of new drugs until postmarketing safety data have accumulated, and there is evidence of clinical effectiveness and cost effectiveness from large-scale trials" 4. Ook in Nederland wijst men op het feit dat de bijwerkingen op lange termijn allerminst duidelijk zijn 5. Het is daarom aan te bevelen om in dit stadium bij het voorschrijven van Viagra® speciale aandacht te geven aan het signaleren van mogelijke bijwerkingen 6.

Aanbeveling voor de praktijk

Sildenafil (Viagra®) is het eerste werkzame orale product bij erectiestoornissen van diverse oorsprong en betekent dus een belangrijke doorbraak in de behandeling hiervan. Vooraleer te starten met een behandeling is een grondige anamnese en een lichamelijk onderzoek noodzakelijk om behandelbare aandoeningen uit te sluiten (relatiestoornis, depressie, medicatie, slecht geregelde diabetes, enzovoort).

De redactie

1. Anonymous. Investigators brochure. Pfizer, 1998.
2. Utiger RD. A pill for impotence. Commentary. N Engl J Med 1998;338:1458-9.
3. Anonymous. Summary statement of the American College of Cardiology and the American Heart Association on the use of sildenafil (Viagra in patients at clinical risk from cardiovascular effects), 1998.
4. R. Martin. When to use a new drug? Austr Prescr 1998;21:67-69.
5. Sildenafil. Geneesmiddelenbulletin 1998;32:128-129.
6. Sildenafil: an oral drug for impotence. The Medical Letter 1998;40:51-52.