Samenvatting

Achtergrond

Het voordeel van ACE-inhibitoren in cardiovasculaire preventie is bewezen bij patiënten met hartfalen of met coronair lijden én linker ventrikel systolische disfunctie (1,2). Gerandomiseerde studies waarin het gebruik van ACE-inhibitoren werd bestudeerd bij patiënten met coronair lijden en intacte linker ventrikel functie gaven tegenstrijdige resultaten (3-5).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE (1990-2004), EMBASE (tot en met 2004), IPA of databases, Cochrane Controlled Trials Register (tot en met 2004)
• literatuurlijsten van geselecteerde publicaties, reviews, commentaren, wetenschappelijke bijeenkomsten (American Heart Association, American College of Cardiology, European Society of Cardiology).

Geselecteerde studies

• placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies die gedurende minstens 2 jaar het effect bestuderen van ACE-inhibitoren op de evolutie van atherosclerotische aandoeningen bij patiënten met stabiel coronair lijden zonder tekens van hartfalen en zonder gedocumenteerde linker ventrikel systolische disfunctie (gedefinieerd als LVEF >35%)
• van de 1 146 publicaties werden 7 RCT’s (n=33 960) met een gemiddelde follow-up van 4,4 (2-5) jaar geselecteerd. Het aantal deelnemers per studie varieerde van 460 tot 12 218.

Bestudeerde populatie

• gemiddelde leeftijd van de deelnemers: 58 tot 66 jaar
• man/vrouw verhouding varieerde van 73 tot 89%
• vijf studies (n=24 046) includeerden patiënten met stabiel coronair lijden
• één studie (n=9 297) includeerde, naast patiënten met coronair lijden (80% van de populatie), ook diabetici >55 jaar met minstens één bijkomende risicofactor
• één studie (n=617) includeerde, naast patiënten met coronair lijden (68% van de populatie), ook patiënten met een andere atherosclerotische aandoening (TIA, claudicatio intermittens)
• 26 tot 77% van de studiepopulatie nam een β-blokker, 9 tot 30% diuretica, 0 tot 47% calciumantagonisten en 73 tot 95% plaatjesremmers.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaten: globale mortaliteit, cardiovasculaire mortaliteit, myocardinfarct
• secundaire uitkomstmaten: CVA/TIA, hartstilstand, coronaire revascularisatie, hospitalisatie voor instabiele angor of hartfalen, ontwikkeling van diabetes mellitus 
• analyse gebeurde met het fixed effects model. 

Resultaten

Behandeling met ACE-inhibitoren versus placebo gaf een significante daling in primaire en secundaire eindpunten (zie tabel)

Tabel: Het gepoolde effect van ACE-inhibitoren versus placebo (Odds Ratio met 95% BI en p-waarde) op primaire en secundaire uitkomstmaten. 

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat ACE-inhibitoren in vergelijking met placebo de totale mortaliteit en andere cardiovasculaire eindpunten significant reduceren bij patiënten met coronair lijden zonder linker ventrikel systolische disfunctie of hartfalen.

Financiering

Deze studie werd niet gesponsord en werd uitgevoerd onafhankelijk van alle farmaceutische bedrijven die ACE-inhibitoren op de markt brengen.

Belangenvermenging

Vier van de zes auteurs waren spreker of ‘consultant’ of ontvingen onderzoeksgelden van Sanofi-Aventis (producent van ramipril) en Servier Medical (producent van perindopril). Eén auteur was lid geweest van het Critical Events Committee van de EUROPA-studie.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Op het eerste gezicht lijkt dit een meta-analyse van behoorlijke kwaliteit, want aan de meeste kwaliteitscriteria is voldaan: grondige zoektocht in de literatuur, gebaseerd op RCT’s van goede kwaliteit en weergave van de resultaten met niet-heterogene forest plots. Toch vallen de aandachtige lezer enkele tekortkomingen op. Een funnel plot ter uitsluiting van publicatiebias is uitgevoerd, maar niet terug te vinden in het artikel. De Jadad-score van de verschillende RCT’s vinden we evenmin terug. De berekening van de heterogeniteit (nooit significant) is beperkt tot de Chi²-test (geen Higgins-test). Maar, ook al is de statistische heterogeniteit niet significant, toch zijn de onderzochte patiëntengroepen klinisch moeilijk te vergelijken! Zij verschillen onder andere met betrekking tot de definities en de graad van coronair lijden. In de Camelot-studie (n=1 328) en de SCAT-studie (n=460) was minstens een angiografische stenose van 20% vereist en had respectievelijk 39% en 70% een acuut myocardinfarct in de voorgeschiedenis. In de QUIET-studie (n=1 750) onderging iedereen voor inclusie een succesvolle PTI. De prevalentie en de graad van hypertensie verschillen eveneens, maar het meest opvallend is het verschil in de prevalentie van diabetes: van 38% in de HOPE-studie tot slechts 9% in de PART-studie. Dat de studiepopulaties klinisch heterogeen zijn, wordt waarschijnlijk nog het best geïllustreerd aan de hand van de jaarlijkse mortaliteit in de placebogroepen: 1,9% cardiovasculaire dood plus hartinfarct plus hartstilstand in de CAMELOT-studie en 4,3% in de HOPE-studie. Daarnaast wordt in alle studies een andere ACE-inhibitor gebruikt.

De resultaten in context

Deze meta-analyse komt, met slechts één (kleinere) studie méér, tot dezelfde bevindingen als deze van Al Mallah (n=33 500; 4,4 jaar follow-up; eveneens gepubliceerd in 2006) (6). Door pooling bekomen de auteurs een significante daling van de totale en cardiovasculaire sterfte met een ACE-I, wat voor de individuele studies alleen kon worden aangetoond in de HOPE-studie. Als we de HOPE-studie weglaten, blijft de statistische significantie wel bestaan, maar worden de resultaten minder relevant. Een reden voor het gebrek aan significantie voor de individuele studies zou een gebrek aan power kunnen zijn (te weinig patiënten geïncludeerd). Maar zou het resultaat van de HOPE-studie ook niet in de hand gewerkt zijn door het bekende gunstige effect van ACE-I op cardiovasculaire eindpunten bij diabetici, die toch prominent aanwezig zijn in deze studie (7)? Immers, de twee andere grote studies, namelijk de EUROPA- en de PEACE-studies met respectievelijk 12 218 en 8 290 deelnemers, tonen geen significante verbetering van de totale en cardiovasculaire sterfte en beroerte.

Effect door bloeddrukcontrole?

Kan het gunstige effect op de cardiovasculaire eindpunten niet (gedeeltelijk) worden toegeschreven aan de bekomen bloeddrukdaling (gemiddeld 3 tot 6 mm Hg voor systolische bloeddruk) met een ACE-I bij deze patiënten met matige hypertensie? We kunnen helaas niet vergelijken met een meta-analyse van studies van gelijkaardige patiëntengroepen en andere medicatie. Er bestaan wel twee RCT’s met calciumantagonisten, maar die zijn te klein en de resultaten werden nooit gepoold. Er is in dat verband de amlodipine-arm van de Camelot-studie (8,9). De studiearm met enalapril versus placebo is opgenomen in deze meta-analyse. In de twee studie-armen met actieve behandeling werd, ondanks een gemiddelde bloeddrukdaling van 4,8/2,5 mm Hg, noch met de calciumantagonist, noch met de ACE-I een significante verbetering van het primaire eindpunt vastgesteld. Daarnaast is er de ACTION-trial (n=7 665; duur gemiddeld 4,2 jaar), waarin men het effect van nifedipine onderzoekt bij een gelijkaardige groep patiënten en met dezelfde eindpunten (10). De systolische bloeddrukreductie van 6 mm Hg had geen gunstig effect op totale mortaliteit en incidentie van myocardinfarct. Maar, in deze studie luidde de nulhypothese dat er ‘geen verschil is tussen nifedipine en placebo voor de incidentie van samengestelde cardiovasculaire eindpunten’. Deze studie is trouwens opgezet toen de calciumantagonisten in een slecht daglicht stonden met betrekking tot cardiovasculaire preventie en men was al heel tevreden dat de nulhypothese niet verworpen werd. Dat het gunstige effect van een ACE-I méér is dan het louter bloeddrukverlagende effect, kan dus niet aangetoond worden. Dit zou enkel onderzocht kunnen worden aan de hand van een gelijkaardige meta-analyse, waarbij andere geneesmiddelen (calciumantagonisten bijvoorbeeld) eenzelfde bloeddrukdaling zouden geven. Opvallend is ook dat er veel statistisch optelwerk is verricht om bij deze patiënten significante voordelen van een ACE-I aan te tonen. Een NNT van 91 voor het vermijden van één overlijden en zelfs een NNT van 125 voor het vermijden van één cardiovasculair overlijden, illustreren dit. Met andere woorden, het voorspelde individuele voordeel door deze behandeling is eerder gering.

Besluit

Deze meta-analyse toont aan dat bij patiënten met ischemisch hartlijden maar zonder hartfalen of linker ventrikel systolische disfunctie, het toevoegen van een ACE-inhibitor de mortaliteit en de kans op cardiovasculaire accidenten vermindert. Dit gunstige resultaat is echter vooral gebaseerd op de HOPE-studie, waarin patiënten met een sterk verhoogd cardiovasculair risico (zoals diabetes mellitus) waren opgenomen. De populaties van de verschillende studies in deze meta-analyse zijn klinisch heterogeen, zodat het niet mogelijk is om besluiten te trekken voor een individuele patiënt. Er is nood aan meta-analyses met individuele patiëntgegevens om het effect voor beter omlijnde populaties te kunnen bepalen.

De resultaten van deze meta-analyse veranderen de huidige richtlijnen over de behandeling van hypertensieve patiënten met een coronair lijden zonder hartfalen niet (11). De basisbehandeling bestaat uit aspirine, een statine en nitraten. Na een diuretucum en een bètablokker kan, indien nodig, een ACE-inhibitor toegevoegd worden.

Literatuur

1. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data of individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;355:1575-81.
2. Rodrigues EJ, Eisenberg MJ, Pilote L. Effects of early and late administration of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality after myocardial infarction. Am J Med 2003;115:473-9.
3. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53. [erratum in N Engl J Med 2000;342:748 en N Engl J Med 2000;242:1376]
4. Fox KM; EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril on reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
5. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, et al; PEACE Trial Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058-68.
6. Al-Mallah MH, Tleyjeh IM, Abdel-Latif AA, Weaver WD. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol 2006;47:1576-83.
7. Nissen SE, Tuzcu EM, Libyu P, et al; CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217-25.
8. De Cort P. Antihypertensiva bij normotensieve patiënten met coronaire hartziekte. Minerva 2006;5(5):79-82.
9. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, et al; A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849-57.
10. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbevelingen voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;8:387-411.