Samenvatting

Neuropathische pijn komt frequent voor en is een moeilijk te behandelen symptoom van uiteenlopende perifere neurologische aandoeningen (1).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Cochrane Neuromuscular Disease Group Trials Register, MEDLINE, EMBASE en LILACS (tot juni 2005) en referentielijsten van publicaties.

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde en quasi-gerandomiseerde studies bij patiënten met neuropathische pijn met tramadol versus placebo, andere analgetica en geen behandeling. Zes studies zijn geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

In de studies waren 21 tot 131 deelnemers opgenomen. Patiënten met postherpetische neuralgie waren geïncludeerd in twee studies, met diabetische polyneuropathie in twee studies, met oncologische pijn in één studie en met niet-gespecificeerde polyneuropathie in één studie.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: pijnvermindering van ≥50%. Secundaire uitkomstmaten: ≥50% vermindering van allodynie na minstens twee weken behandeling en optreden van ongewenste effecten (fataal, levensbedreigend, leidend tot studie-uitval of tot ziekenhuisopname).

Tramadol versus placebo

Geen enkele van de vier placebogecontroleerde studies gebruikte ≥50% pijnvermindering als primaire uitkomstmaat. Voor drie studies kon dit wel berekend worden. In de vierde studie berekende men het percentage patiënten met 40% pijnvermindering. Het gecombineerde relatieve voordeel van tramadol versus placebo was: RR 1,8 (95% BI 1,4 tot 2,3); NNT 3,8 (2,8 tot 6,3).

Tramadol versus clomipramine

Eén niet-geblindeerde studie includeerde slechts 21 patiënten en had een studie-uitval van 40%. Er was geen significant verschil in werkzaamheid tussen tramadol en clomipramine.

Tramadol versus morfine

Eén studie (n=40) includeerde zowel nociceptieve als neuropathische pijnsyndromen. Er was een significante meerwaarde van morfine ten opzichte van tramadol in de eerste week van de behandeling, die in de daaropvolgende vier weken echter verdween.

Ongewenste effecten

In alle studies was de studie-uitval omwille van ongewenste effecten in de tramadolgroep groter (9% tot 41%). Geen enkele studie rapporteerde fatale, levensbedreigende of ongewenste effecten die aanleiding gaven tot ziekenhuisopname.

Belangenvermenging

Eén van de auteurs nam deel aan twee van de geïncludeerde studies en trad op als consultant voor één van de firma’s die tramadol commercialiseren (Ortho-McNeil).

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Ondanks een goede studieopzet heeft deze systematische review een aantal tekortkomingen. De inclusiecriteria zijn vaag omschreven, waardoor de geselecteerde studies betrekking hebben op een zeer heterogene populatie met verschillende neuropathische pijnsyndromen. In de studie die bij kankerpatiënten het effect van tramadol vergeleek met morfine, is het zelfs onduidelijk of het om neuropathische dan wel om nociceptieve pijn gaat. Positief is dat de auteurs zich hebben beperkt tot studies die betrekking hebben op perifere neuropathische pijnsyndromen. Over de werkzaamheid van tramadol bij centrale neuropathische pijnsyndromen (zoals CVA en MS) kunnen we dus niets concluderen (2). Alle geïncludeerde studies vertonen bovendien methodologische tekortkomingen: beperkt aantal patiënten, hoge studie-uitval, onduidelijke blindering, gebruik van verschillende pijnschalen (zonder duidelijke rechtvaardiging waarom een bepaald meetinstrument gekozen werd). Hierdoor zijn de resultaten van deze meta-analyse weinig coherent. Bovendien verschaffen de geïncludeerde studies geen informatie over de ernst en de duur van de neuropathische pijnsyndromen.

Relevantie van de resultaten

De behandeling van neuropathische pijn blijft bijzonder complex. Om de therapeutische mogelijkheden te optimaliseren werd recent een mechanisme-georiënteerde therapeutische aanpak ontwikkeld, waarbij analgetica in toenemende mate gecombineerd worden met ‘adjuvantia’, zoals (tricyclische) antidepressiva of anti-epileptica (3). In deze optiek is het duale werkingsmechanisme van tramadol theoretisch interessant (4). Omdat deze meta-analyse zich echter beperkt tot tramadol in monotherapie, levert ze geen informatie over de inschakeling van tramadol in dergelijke behandelstrategieën.

Vergelijkende studies bij acute pijnsyndromen hebben aangetoond dat de analgetische werkzaamheid van tramadol overeenstemt met deze van een lage dosis morfine, maar superieur is aan codeïne (5). Spijtig genoeg hebben we nog onvoldoende kennis over het effect van tramadol bij specifieke neuropathische pijnsyndromen, zoals diabetische polyneuropathie of post-herpetische neuralgie.

Ongewenste effecten

Het multifactoriële werkingsmechanisme van tramadol draagt bij tot de specifieke analgetische werking, maar is tevens verantwoordelijk voor enkele ongewenste effecten. De serotonerge activiteit geeft immers vaak aanleiding tot gastro-intestinale effecten, zoals nausea en braken (6). Bij hogere doseringen of bij combinatie met andere farmaca met serotonerge activiteit kunnen tevens neurologische neveneffecten optreden, zoals epilepsie. Bij therapeutische doseringen geeft tramadol echter weinig of geen negatieve respiratoire, immunologische of cardiovasculaire effecten (7) en weinig obstipatie (7,8). Verslaving en abusief gedrag zijn echter wel gerapporteerd (9,10).

Besluit

Deze systematische review toont aan dat tramadol werkzaam is in de behandeling van neuropatische pijn, maar alleen in vergelijking met placebo. Er werd niet vergeleken met andere analgetica. De studies zijn methodologisch zwak en includeren weinig patiënten. Tramadol heeft belangrijke ongewenste effecten en interacties met andere geneesmiddelen (11). Op basis hiervan moeten we besluiten dat de plaats van tramadol bij de verschillende vormen van neuropatische pijn onvoldoende onderbouwd is. Anti-epileptica en (tricyclische) antidepressiva blijven daarom eerste keuze.

1. Holden JE, Pizzi JA. The challenge of chronic pain. Adv Drug Deliv Rev 2003;55:935-48.
2. Iannetti GD, Zambreanu L, Wise RG, et al. Pharmacological modulation of pain-related brain activity during normal and central sensitization states in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:18195-200.
3. Finnerup NB, Jensen TS. Mechanisms of disease: mechanism-based classification of neuropathic pain - a critical analysis. Nat Clin Pract Neurol 2006;2:107-15.
4. Desmeules JA, Piquet V, Collart L, Dayer P. Contribution of monoaminergic modulation to the analgesic effect of tramadol. Br J Clin Pharmacol 1996;41:7-12.
5. Moore RA, McQuay HJ. Single-patient data meta-analysis of 3453 postoperative patients: oral tramadol versus placebo, codeine and combination analgesics. Pain 1997;69:287-94.
6. Petrone D, Kamin M, Olson W. Slowing the titration rate of tramadol HCl reduces the incidence of discontinuation due to nausea and/or vomiting: a double-blind randomized trial. J Clin Pharm Ther 1999;24:115-23.
7. Desmeules JA. The tramadol option. Eur J Pain 2000;4 Suppl A:15-21.
8. Grond S, Sablotzki A. Clinical pharmacology of tramadol. Clin Pharmacokinet 2004;43:879-923.
9. Toxicomanie au tramadol. Rev Prescr 2004;254:669.
10. Epstein DH, Preston KL, Jasinski DR. Abuse liability, behavioral pharmacology, and physical dependence potential of opioids in humans and laboratory animals: lessons from tramadol. Biol Psychol 2006;73:90-9.
11. Kabel JS, van Puijenbroeck EP. Bijwerkingen van tramadol: 12 jaar ervaring in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:754-7.