Samenvatting

Achtergrond

Ongeveer 10% van de 55-plussers lijdt aan artrose van de knie. Hoe de degeneratie van het gewrichtskraakbeen ontstaat, is nog niet duidelijk, maar de glycosaminoglycaan- proteoglycaanmatrix zou een belangrijke rol spelen. Hyaluronzuur is een glycosaminoglycaan dat in de praktijk vaak wordt toegepast, maar de evidentie voor effectiviteit van deze dure behandeling is tegenstrijdig. Een recente meta-analyse kwam tot de conclusie dat hyaluronzuur “in het beste geval een klein effect heeft”. De uitkomsten van eerdere meta-analyses zijn echter moelijk te vertalen naar een effect dat relevant is voor de klinische praktijk.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

Medline, Embase, CINAHL, Biosis en de Cochrane Controlled Trial Register (tot april 2004)

Geselecteerde studies

Men includeerde gerandomiseerde placebogecontroleerde RCT’s die het effect onderzochten van hyaluronzuur bij patiënten met artrose. De methodologische kwaliteit van de studies werd beoordeeld aan de hand van ‘concealment of allocation’, blindering en intention-to-treatanalyse. Uit 1 159 artikels werden 24 RCT’s geselecteerd. Uit twee RCT’s konden geen data worden geëxtraheerd, zodat 22 RCT’s in de meta-analyse zijn opgenomen.

Bestudeerde populatie

In totaal waren in 22 trials 3 139 patiënten opgenomen (van 40 tot 408 patiënten per studie), van wie 28 tot 75% vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 46 tot 69 jaar en een gemiddelde ziekteduur van 9,6 tot 102 maanden.

Uitkomstmeting

De uitkomsten ‘pijn bij rust’, ‘pijn bij beweging’ en ‘gewrichtsfunctie’ werden met behulp van een random- effectsmodel gepoold. Pijn was in de meeste studies gemeten op een visueel analoge schaal (VAS). Voor het bepalen van de gewrichtsfunctie gebruikte men onder andere de WOMAC-functieschaal. Sensitiviteitsanalyses die rekening hielden met methodologische kwaliteit en moleculair gewicht van hyaluronzuur, zijn uitgevoerd.

Resultaten

Door aanwezigheid van duidelijke heterogeniteit doen de auteurs geen uitspraak over het effect van hyaluronzuur op ‘pijn in rust’. Twee trials van hoge methodologische kwaliteit vinden geen significant verschil met placebo. Patiënten die met hyaluronzuur werden behandeld (negen trials) hadden minder ‘pijn bij beweging’: gemiddeld verschil op een 100 mm visueel analoge schaal na twee tot zes weken -3,8 mm (95% BI -9,1 tot 1,4), na tien tot veertien weken -4,3 mm (95% BI -7,6 tot -0,9) en na 22 tot 30 weken -7,1 mm (95% BI -11,8 tot -2,4). Deze verschillen waren echter kleiner dan 15 mm, het minimum voor een klinisch relevant verschil. Er was op geen enkel tijdstip een significante verbetering van de ‘kniefunctie’. Ongewenste effecten (meestal gering, zoals pijn op de injectieplaats) werden iets vaker gerapporteerd bij behandeling met hyaluronzuur (RR 1,08; 95% BI 1,01 tot 1,15). Sensitiviteitsanalyse met vier trials van hoge methodologische kwaliteit of van alle trials gerangschikt volgens moleculair gewicht, leverde geen significante resultaten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat op basis van de beschikbare evidentie er geen onderbouwing is voor een klinisch relevant effect van intra-articulaire injecties met hyaluronzuur en dat dit mogelijk gepaard gaat met een hoger risico van ongewenste effecten.

Financiering

‘Hauptverband der Österreichischen Sozialversicherungsträger’ (gedeeltelijke financiering)

Belangenvermenging

Geen aangegeven

Bespreking

Methodologogische overwegingen

Deze meta-analyse voldoet aan de criteria voor een goede methodologie: een goed gedefinieerde zoektocht, strenge kwaliteitseisen voor te includeren studies en sensitiviteitsanalyses van methodologische kwaliteit van de studies en moleculair gewicht van hyaluronzuur. De grootste verdienste van deze meta-analyse is dat men probeert om het effect op klinisch relevante uitkomsten te meten. Aangezien niet alle studies dezelfde uitkomstmaten rapporteren, berekent men in meta-analyses vaak een ‘globaal effect’, zoals bijvoorbeeld op ‘pijn in het algemeen’, door verschillende soorten effecten samen te voegen. Interpretatie van de klinische waarde van een dergelijk globaal effect is vaak moeilijk (1). Door uit de geselecteerde studies de gegevens voor drie specifieke uitkomsten (pijn in rust, pijn bij bewegen en kniefunctie) te extraheren en deze te poolen per uitkomst en per meetmoment, kunnen Arrich et al. uitspraken doen over eindpunten die in de praktijk ook betekenis hebben.

Interpretatie van de resultaten

De auteurs merken op dat de methodologische kwaliteit van de gevonden studies te wensen over laat. Zij stellen voor elk van de uitkomsten vast dat er veel onverklaarde statistische heterogeniteit bestaat, waardoor het volgens hen niet verantwoord is om te poolen. Indien men toch zou poolen, wordt, zoals bijvoorbeeld voor de uitkomst ‘pijn in rust’, een niet-significant resultaat plotseling toch significant. Alle methodologische tekortkomingen van de studies hebben een overschatting van het effect tot gevolg. Dit geldt vooral ook voor de schatting van het effect bij ‘pijn bij bewegen’. Door de keuze van uitkomsten en de wijze van poolen in deze meta-analyse is het daarnaast ook mogelijk om een klinisch oordeel te vellen over de orde van grootte van het gevonden effect. Wat betekent voor de patiënt een verbetering van de pijn bij bewegen met hoogstens 12 mm op een schaal van 100 mm? Een dergelijk effect kan ook bereikt worden met paracetamol, maar een directe vergelijking met deze eerstekeuzebehandeling van artrose is (nog) niet gepubliceerd 2. Wang et al. merken in hun meta-analyse op dat studies, waarin paracetamol als noodmedicatie was toegestaan, een lagere schatting van het effect vinden (4). In vergelijking met NSAID’s heeft hyaluronzuur ook geen duidelijke meerwaarde (1,3). Twee studies die hyaluronzuur vergelijken met intra-articulair toegediende corticosteroïden komen tot tegenstrijdige resultaten (2). Ongewenste effecten blijven beperkt tot lokale klachten gerelateerd aan de injectie, maar rapportering hierover is schaars.

Andere meta-analyses

Verschillende systematische reviews en meta-analyses van placebogecontroleerde studies met hyaluronzuur zijn reeds gepubliceerd, waaronder ook een Cochrane review (1). Ook al includeren zij steeds weer andere trials, de resultaten zijn gelijklopend (4-6). Men vermeldt de slechte methodologische kwaliteit van de studies en de aanwijzingen voor publicatiebias in het voordeel van hyaluronzuur. Zij verschillen onderling wat de gerapporteerde eindpunten betreft, maar vooral ook wat de interpretatie van de resultaten betreft. Arrich et al. vinden de methodologische tekortkomingen van de individuele trials zwaar genoeg wegen om de resultaten van pooling te relativeren en pooling zelfs af te wijzen. Lo et al. besluiten toch dat er een klein effect is, maar vermelden niet hoe hun gepoolde effectgrootte klinisch geïnterpreteerd moet worden (5). Zij relativeren deze uitkomst wel door het aantonen van publicatiebias. Modawal et al. baseren zich op slechts elf studies en besluiten dat er een matig effect is tot ongeveer tien weken na de injectie, maar daarna niet meer (6). Wang et al. ten slotte zetten zich zonder moeite over de geïdentificeerde methodologische bezwaren heen en besluiten dat hun meta-analyse de ‘effectiviteit van hyaluronzuur bevestigt’ (4). Deze analyse van meta-analyses toont eens te meer dat we ook bij het lezen en beoordelen van meta-analyses best met beide benen in de klinische relevantie blijven staan. Eerder werd in Minerva en Folia reeds gewezen op een belangrijk placebo-effect van intra-articulaire inspuitingen (van 20 tot zelfs 80%) (1,3,7), hetgeen de waarde van dit product ten opzichte van een behandeling per os (zoals paracetamol) in vraag stelt. Een vergelijking met een niet-medicamenteuze aanpak (oefentherapie, fysieke activiteit) is er evenmin. Er zijn dus geen belangrijke argumenten die een behandeling met dit zeer dure product kunnen verantwoorden.

Besluit

Deze zorgvuldig uitgevoerde meta-analyse besluit dat er geen onderbouwing is voor een klinisch relevant effect van intra-articulaire infiltraties met hyaluronzuur vergeleken met placebo. Eerder werd in Minerva gewezen op de afwezigheid van een duidelijke meerwaarde ten opzichte van NSAID’s, en een vergelijking met paracetamol of niet-medicamenteuze behandeling ontbreekt (3). Onze conclusie blijft daarom dat er momenteel geen plaats is voor hyaluronzuurpreparaten in het behandelingsalgoritme van patiënten met gonartrose.

1. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 4.
2. Chard J, Smith C, Lohmander S, Scott D. Osteoarthritis of the knee. Clin Evid 2005;14:1506-22.
3. Luyten FP. Zijn hyaluronzuurinfiltraties effectief bij gonartrose? Minerva 2003;2(8):130-2.
4. Wang CT, Lin J, Chang CJ, et al. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. J Bone Joint Surg 2004;86-A:538-45.
5. Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Felson DT. Intraarticular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis. A meta-analysis. JAMA 2003;290:3115-21.
6. Modawal A, Ferrer M, Choi HK, Castle JA. Hyaluronic acid injections relieve knee pain. J Fam Pract 2005;54: 758-67.
7. Intra-articulaire medicatie bij gonartrose. Folia Pharmacotherapeutica 2005;32:23-4.