Samenvatting

Achtergrond

Algemeen wordt geadviseerd om de dagelijkse dosis inhalatiecorticosteroïden te verdubbelen indien het astma niet meer onder controle is. Of deze handeling het aantal astma-exacerbaties doet afnemen, is nooit bewezen.

Bestudeerde populatie

Uit lokale huisartsenpraktijken en het patiëntenbestand van de polikliniek longziekten van de auteurs rekruteerde men patiënten van zestien jaar en ouder met een klinische diagnose van astma, die dagelijks inhalatiecorticosteroïden gebruikten aan een dosering equivalent met 100 tot 2 000 µg beclometason per dag. Patiënten werden geïncludeerd indien zij de afgelopen twaalf maanden tijdelijk orale corticosteroïden hadden ingenomen of de gebruikte dagelijkse dosis inhalatiecorticosteroïden hadden verdubbeld om een exacerbatie te behandelen of te voorkomen. Patiënten met een rookgedrag van meer dan tien pakjaren of onstabiel astma tijdens de inloopfase werden uitgesloten. Uiteindelijk werden 390 patiënten van gemiddeld vijftig jaar oud, met een voorspelde FEV1 tussen 79% (SD 19,6) en 81% (SD 21,1), een piekstroom is de maximale volumestroom die tijdens maximaal geforceerde expiratie (na volledige inademing) bereikt wordt. Deze test geeft een globale indruk van de ventilatoire functie en is geschikt voor metingen buiten het longfunctielaboratorium. Deze test is echter aspecifiek. De gemiddelde waarde bij volwassenen is 10 liter/seconde (600 liter/min). De spreiding rond de referentiewaarde bedraagt 15-20%. De piekstroomvariabilitiet (%) is het verschil tussen de hoogste waarde (’s avonds) en de laagste waarde (’s ochtends) van de dag, gedeeld door het gemiddelde van deze waarden, maal honderd.">piekstroom tussen 382 liter/min (SD 97) en 386 liter/min (SD 96) en een symptoomscore tussen 0,5 (SD 0,7) en 0,4 (SD 0,7) op 4 (0=geen symptomen en 4=invaliderende symptomen) opgenomen in de studie.

Onderzoeksopzet

In deze gerandomiseerde dubbelblinde studie bood men de actieve groep (n=192) een inhalator aan met inhalatiecorticosteroïd (overeenstemmend met het type inhalator en de soort en dosis corticosteroïd die de patiënt gewoon was te gebruiken). De placebogroep (n=198) kreeg een inhalator met placebo. Aan de patiënten werd gevraagd om deze bijkomende inhalator gedurende veertien dagen samen met hun onderhoudsbehandeling te gebruiken, indien hun ochtendpiekstroom met 15% daalde of indien hun symptoomscore overdag met één punt steeg.Vanaf het moment dat zij de studie-inhalator gebruikten, hielden de patiënten gedurende 28 dagen de piekstroom en de symptoomscore bij. Hierna verlieten zij de studie. Bij patiënten van wie de symptomen in ernst bleven toenemen, werd een behandeling met orale corticosteroïden gestart. Er werd gestratificeerd naar gebruik van een lage tot matige en een hoge dosis inhalatiecorticosteroïden bij het begin van de studie.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was het aandeel van de patiënten in elke groep dat orale corticosteroïden nodig had. Secundaire eindpunten waren: de maximale verlaging van de piekstroom en toename van de symptoomscore tijdens het gebruik van de studie-inhalator in vergelijking met waarden juist vóór het gebruik ervan en de tijd die nodig was om de piekstroom en de symptoomscore weer te normaliseren. De statistische analyse gebeurde volgens intention-to-treat en per protocol (voor de patiënten die de studie-inhalator gebruikten voordat orale corticosteroïden werden opgestart).

Resultaten

In de actieve groep verlieten zeventien deelnemers de studie versus twintig in de placebogroep. Respectievelijk 110 en 97 patiënten startten met de studieinhalator. In de actieve groep hadden 22 van de 192 deelnemers (11%) en in de placebogroep 24 van de 198 deelnemers (12%) een oraal corticosteroïd nodig (RR 0,95; 95% BI 0,55 tot 1,64; p=0,8; NS). Men zag evenmin een significant verschil in de per protocol analyse en in de subgroepanalyse (patiënten die bij inclusie een dosis beclometason <1 000 µg/dag gebruikten). Voor de verschillende secundaire eindpunten waren geen significante verschillen aantoonbaar.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het verdubbelen van de dosis inhalatiecorticosteroïden als de onderhoudsbehandeling onvoldoende is, door deze studie niet wordt onderbouwd.

Financiering

NHS (National Health Service) Executive. Astra- Zeneca, Glaxo-Wellcome, 3M en Baker Norton leverden de studiemedicatie.

Belangenvermenging

Het ‘Department of Respiratory Medicine’ van het Nottingham City Hospital, waartoe de auteurs behoren, ontving financiële steun van AstraZeneca en Glaxo-Wellcome. Twee auteurs ontvingen financiële steun van Schering-Plough, AstraZeneca, Glaxo-Wellcome en 3M Pharmaceuticals voor lezingen en reiskosten. AET is consulent bij Schering- Plough.

Bespreking

Richtlijnen gebaseerd op los zand

Het staat onomstotelijk vast dat het gebruik van lage dosissen inhalatiecorticosteroïden bij patiënten met persisterend astma de longfunctie en symptomatologie verbetert ten opzichte van placebo of regelmatige inhalatie van ß2-mimetica. Alle richtlijnen ter zake bevelen deze behandeling dan ook aan (1-4). Dat hieruit ook mag worden geconcludeerd dat het verhogen van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij patiënten van wie de astmasymptomen moeilijk te stabiliseren zijn ook leidt tot een betere astmacontrole, is tot op heden niet aangetoond. We beschikken wel over enige gegevens die aantonen dat het verdubbelen of verviervoudigen van de dosis inhalatiecorticosteroïden bij astmatici leidt tot een bescheiden toename van de resultaten van spirometrie (5). Nochtans wordt astmatici die aan ‘self-management’ doen vaak aangeraden de dosis inhalatiecorticosteroïden op te drijven wanneer het met hun aandoening minder goed gaat. Ook de GINA-richtlijnen vermelden deze aanpak, echter met de toevoeging: "The data to support the utility of this strategy are limited" (6). Uit deze studie blijkt dat dit advies onterecht is.

Heterogene populatie

De auteurs hebben ervoor gezorgd dat de conclusies uit deze studie ‘generaliseerbaar’ zijn, door niet al te strenge inclusie- en exclusiecriteria te hanteren. Ook werd erover gewaakt om zo weinig mogelijk COPDpatiënten op te nemen, door elke patiënt met een rookgedrag van meer dan tien pakjaren uit te sluiten. Dat er toch COPD-patiënten in de onderzochte populatie zijn binnengeslopen, valt niet uit te sluiten, temeer omdat bij inclusie de diagnose van astma op louter klinische gronden was gebaseerd. Het feit dat men voor inclusie een variatie in onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroïden van 100 tot 2 000 µg per dag toeliet, draagt eveneens bij tot de heterogeniteit van de studiepopulatie.

Daarnaast kwam het primaire eindpunt (exacerbatie waarvoor orale corticosteroïden nodig zijn) eerder zelden voor. Slechts 24 patiënten (12%) van de controlegroep hadden gedurende de duur van de studie (twaalf maanden) uiteindelijk orale corticosteroïden nodig. De auteurs stellen dat een astma-exacerbatie blijkbaar een eerder zeldzaam fenomeen is, hetgeen het onderzoek naar de preventie ervan bemoeilijkt.

Verklaringen?

De auteurs hebben geprobeerd een verklaring te vinden voor de resultaten van dit onderzoek. Een slechte compliantie lijkt onwaarschijnlijk aangezien de patiënten bij elk controleonderzoek op het correcte gebruik van hun medicatie werden gewezen.Overigens is de compliantie tijdens klinische trials beter dan in de dagelijkse praktijk. Een mogelijke oorzaak is de trage werking van inhalatiecorticosteroïden in vergelijking met de snelheid waarmee het astma kan verslechteren. Een andere hypothese is dat een verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden niet volstaat en dat de dosis misschien moet worden verviervoudigd (of nóg meer). De bevindingen van deze studie werden bevestigd door een later gepubliceerde studie (7). Een vergelijkbare groep patiënten kreeg, dubbelblind, de gewone of de dubbele dosis inhalatiecorticosteroïden, in dit geval budesonide, toegediend. Ook bij deze patiënten werd geen significante verandering in de frequentie van exacerbaties vastgesteld bij verdubbeling van de dosis budesonide.

Aanbeveling voor de praktijk

Uit deze studie blijkt dat bij patiënten van wie de astmasymptomen tijdelijk toenemen, het verdubbelen van de onderhoudsdosis inhalatiecorticosteroïden de nood aan een behandeling met orale corticosteroïden (prednison) niet kan reduceren. De resultaten van een later gepubliceerde studie bevestigen deze bevinding.

De redactie

1. Dennis RJ, Solarte I, FitzGerald JM. Low dose inhaled corticosteroids in mild, persistent asthma. Clin Evid 2004;11:1972-3.
2. Kegels E, De Sutter A, Michels J, Van Peer W. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Astma bij volwassenen. Huisarts Nu 2003;32:275-300.
3. Geijer RMM, Van Hensbergen W, Bottema BJAM, et al. NHG-Standaard Astma bij volwassenen: Behandeling. Huisarts Wet 2001;44:153-64.
4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). 2004 Update to the British guideline on the management of asthma. (geraadpleegd op 07.12.04)
5. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344:219-24.
6. GINA Workshop Report. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update oktober 2004. http://www.ginasthma.com (geraadpleegd op 07.12.04)
7. FitzGerald JM, Becker A, et al; Canadian Asthma Exacerbation Group. Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbations. Thorax 2004;59:550-6.