Samenvatting

Achtergrond

Verschillende studies onderbouwen het effect van tricyclische antidepressiva en anticonvulsiva bij diabetische neuropathische pijn, maar voor vele patiënten is dit onvoldoende. Over de werkzaamheid van opioïden zijn weinig gegevens beschikbaar.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 159 diabetespatiënten van gemiddeld 59 jaar oud met pijnlijke symmetrische distale polyneuropathie gerekruteerd uit vijftien centra in de Verenigde Staten. De laatste drie maanden diende de pijn in beide voeten gedurende ten minste de helft van de dag aanwezig te zijn, met een intensiteit van meer dan vijf op een 10-puntsschaal. De distale neuropathie (sensibiliteit, motoriek, reflexen) werd door ervaren clinici op een 4-puntsschaal geevalueerd. Alle patiënten hadden een goed geregelde glykemie met HbA 1c , gemiddeld 6,9% (SD 1,4). Ongeveer 60% van de patiënten kreeg tevens andere medicatie (zoals anticonvulsiva, antidepressiva, benzodiazepines). Exclusiecriteria waren: slecht gecontroleerde diabetes, andere oorzaken van chronische pijn, alcoholabusus, nier- en leverinsufficiëntie, maligniteit, overgevoeligheid voor opioïden, overmatig gebruik van kortwerkende opioïden, gebruik van langwerkende opioïden en gastroparese.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter placebogecontroleerde dubbelblinde gerandomiseerde studie werden in totaal 77 patiënten behandeld met placebo en 82 met oxycodon ‘controlled release’ tabletten. Men startte met een tablet van 10 mg om de twaalf uur. De medicatie kon om de drie dagen worden opgetitreerd tot maximum tweemaal 60 mg per dag. De diabetesmedicatie en andere pijnmedicatie (behalve opioïden) konden verder worden gebruikt. Na zes weken werd de studie gestopt en de medicatie afgebouwd.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het verschil in gemiddelde pijnscore tussen de 28ste en de 42ste dag van de studie. De pijnintensiteit werd door de patiënten dagelijks uitgezet op een numerieke pijnschaal (0 = geen pijn tot 10 = zeer veel pijn). Daarnaast noteerde de patiënt dagelijks zijn tevredenheid over de behandeling en een evaluatie van de slaap op een 6-punts-schaal (1 = niet tevreden/slecht slapen; 6 = zeer tevreden/ goed slapen) De globale gezondheidsstatus (SF-36) was een secundair eindpunt. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

In totaal voltooiden 115 patiënten (72%) de studie, van wie 52 in de placebogroep en 63 in de oxycodongroep. Twaalf patiënten stopten voortijdig omwille van onvoldoende pijnstilling (1 in de oxycodongroep en 11 in de placebogroep; p=0,002). Tussen beide groepen waren er geen verschillen in uitval door bijwerkingen. De gemiddelde dosis oxycodon was 42 mg (SD 27) en placebo 52 mg (SD 25) per dag. Van dag 28 tot 42 daalde de gemiddelde pijnscore in de oxycodongroep van 6,9 (SD 1,4) tot 4,1 (SD 0,3), vergeleken met een daling van 6,8 (1,3) tot 5,3 (0,3) in de placebogroep (p=0,002). Er waren geen significante verschillen in globale gezondheidsstatus. In de oxycodongroep traden meer bijwerkingen op (bij 96% van de patiënten in de oxycodongroep, vergele ken met 68% in de placebogroep), die vooral opiaat-gebonden waren (constipatie, slaperigheid, nausea, duizeligheid enzovoort).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat oxycodon ‘controlled release’ (met vertraagde afgifte) effectief is in de behandeling van matige tot ernstige pijn ten gevolge van diabetische neuropathie.

Financiering

De studie werd gesponsord door Purdue Pharma L.P..

Belangenvermenging

P. Richards is verbonden aan Purdue Pharma L.P..

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Deze studie toont aan dat neuropathische pijn kan reageren op opiaten, of, dat bepaalde vormen van neuropathische pijn niet steeds ongevoelig zijn voor opiaten. Ook andere studies hebben reeds deze conclusie getrokken (1-4) .Deze studie is goed opgezet met een berekening van de power en goede statistische analyse. Ze werd gesponsord door de firma die OxyContin® op de Amerikaanse markt brengt. Jammer dat de neuropathische pijnklachten die de patiënten hier ervoeren, niet duidelijk zijn beschreven. Stonden scheuten, dysesthesieën en paresthesieën op de voorgrond of waren het eerder fantoom-ervaringen? De studie haalt duidelijk aan dat de prevalentie van pijn bij diabetische neuropathie niet duidelijk bekend is (10% versus 32% in twee verschillende studies), laat staan het type klachten. Verder werd niet gespecificeerd voor welk pijnbeschrijvingstype oxycodon werd toegediend. De patiënten in de oxycodongroep konden immers andere neuropathische pijnklachten vertoond hebben dan patiënten in de placebogroep. Vergeleken met placebo was er een significant verschil in pijndemping van 1,25 op een 10-puntsschaal. Dit is wel zeer gering.

Opiaten gerechtvaardigd in deze indicatie?

Terecht kan men zich hier de vraag stellen of het aanwenden van sterke opiaten verantwoord is in de behandeling van neuropathische pijn. Recent verschenen de resultaten van een studie waarbij opiaten werden gebruikt in de behandeling van chronische perifere en centrale neuropathische pijn (5) .Hieruit bleek dat een hoge dosis sterk opiaat wel degelijk een betere pijndemping gaf dan een lagere dosis. Wanneer de auteurs hun studieresultaten vergeleken met vier gecontroleerde studies met tricyclische antidepressiva voor perifeer neuropathische pijn en postherpetische pijn, waren de studieresultaten vergelijkbaar. Sindrup en Jensen berekenden de NNT voor diverse medicaties in de behandeling van neuro-pathische pijn. Voor diabetische polyneuropathische pijn bleken de tricyclische antidepressiva de beste NNT te hebben. Bij patiënten met postherpetische pijn was de NNT voor behandeling met oxycodon 2,5 vergeleken met 2,3 voor tricyclische antidepressiva en 3,2 voor gabapentine (4) .

In deze studie vermelden de auteurs dat het opstarten van opiaten bij niet-kankerpijn best rigoureus gebeurt: goede patiëntenselectie en regelmatige monitoring, zowel van de pijndemping als van de bij-werkingen. Hierbij kunnen andere pijnbestrijdingstechnieken een aanvulling zijn. Dit artikel draagt argumenten aan voor het gebruik van opiaten in de behandeling van neuropathische pijn. Nochtans gebeurt dit het best nadat andere medicaties zijn getest en wordt er bij voorkeur opgestart en opgevolgd door deskundige pijnartsen. 

Aanbeveling voor de praktijk

In de behandeling van neuropathische pijn, waaronder ook diabetische neuropathie, zijn tricyclische antidepressiva en anticonvulsiva nog steeds de eerste keuze. Deze ene studie toont aan dat oxycodon mogelijk een werkzame tweede keus is. Meer studies zijn echter nodig om dit te onderbouwen.

De redactie

1. Kalso E, Allan L, Dellemijn P, et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. Eur J Pain 2003;7:381-6.
2. Dellemijn PL, van Duijn H, Vanneste J. Prolonged treatment with transdermal fentanyl in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 1998;16:220-9.
3. Dühmke RM, Cornblath DD, Hollingshead JRF. Tramadol for neuropathic pain (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
4. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83:389-400.
5. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003;348:1223-32.