Samenvatting

Achtergrond

Twee geavanceerde technieken hebben de klassieke opsporing van cervixkanker aan de hand van de Papanicolaou (PAP) test in vraag gesteld. Enerzijds de op puntstelling van de suspensiecytologie voor de afname van cervicale cellen en anderzijds de gevoelige virale detectietesten (door PCR of Hybrid Capture) voor varianten van het Humaan Papillomavirus (HPV). Door deze ontwikkelingen zijn de mogelijkheden voor screening uitgebreid en een vergelijking van de verschillende strategieën dringt zich op. In een ander artikel in dit nummer van Minerva wordt de vergelijking van een klassiek uitstrijkje en één met behulp van suspensiecytologie besproken (1) .

Bestudeerde populatie

De studie van Mandelblatt gebruikt een wiskundig model voor hypothetische cohorten van vrouwen in de Verenigde Staten, die gescreend worden vanaf de leeftijd van 20 jaar tot 65 jaar of tot aan hun dood. De klinische gegevens zijn afkomstig van een synthese van een zestigtal studies uitgevoerd in verschillende landen.

De studie van Kim gebruikt eenzelfde wiskundig model voor een cohort Amerikaanse vrouwen vanaf dertien jaar bij wie algemene screening begint bij achttien jaar. De klinische gegevens zijn gebaseerd op officiële databanken in de Verenigde Staten of studies die lijken te zijn uitgevoerd in de Verenigde Staten.

Onderzoeksopzet

De kosten-batenanalyse van Mandelblatt evalueert drie opsporingstechnieken – de klassieke PAP-test, de PAP-test met HPV-detectie en enkel de HPV-test – in functie van twee andere parameters: de frequentie van opsporing (om de twee of drie jaar) en de maximale leeftijdsgrens van opsporing (65 of 75 jaar of levenslang).

De kosten-batenanalyse van Kim vergelijkt vier mogelijke strategieën in geval van een resultaat 'ASCUS' (atypical squamous cells of undetermined significance). In de twee studies ging men ervan uit dat cervicale neoplasie het natuurlijke gevolg is van een infectie met HPV en dat dit slechts zelden (<5%) voorkomt in afwezigheid van een HPV-besmetting.

Uitkomstmeting

De uitkomsten van beide studies worden gerapporteerd als gewonnen QALY en de incrementele kosteneffectiviteitsverhouding voor elke strategie.

Resultaten

Mandelblatt:Van de achttien mogelijke strategieën is de meeste winst met betrekking tot het aantal gewonnen levensjaren te verwachten van een PAP-test gecombineerd met een HPV-test, om de twee jaar en zonder leeftijdsgrens. De incrementele kosten ten opzichte van screening met enkel een PAP- test is dan 76 183 dollar per QALY. Dit is tevens de duurste strategie. De tweede meest effectieve strategie is de PAP-test die levenslang om de twee jaar wordt uitgevoerd. In alle gevallen is er een geringe vermindering van de klinische winst wanneer screening stopt op 75 jaar. De andere opties, met uitzondering van de driejaarlijks uitgevoerde PAP-test, zijn duurder voor een geringer klinisch voordeel. Strategieën gebaseerd op enkel HPV-detectie waren even effectief als screening met behulp van de PAP-test, maar wel veel duurder (kosten zijn niet vermeld). Naast de kosten van HPV-detectie op populatieniveau, beïnvloeden vooral de frequentie van opsporing en de mate van progressie van de verschillende stadia van cellulaire neoplasie de resultaten. Door het resultaat 'ASCUS' als abnormaal te beschouwen en direct een colposcopie te laten volgen of door suspensiecytologie te gebruiken veranderen de resultaten niet fundamenteel.

Uit de analyse van Kim volgt dat alle opties die een tweede bezoek impliceren ('selective recall') om een HPV-test af te nemen na een eerste resultaat van 'ASCUS', te duur zijn, zelfs in geval van 100% betrouwbaarheid. In termen van klinische effectiviteit zijn de strategieën gebaseerd op een éénmalig bezoek met suspensiecytologie en analyse van HPV (enkel in geval van 'ASCUS') beter. De minst dure, maar ook de minst effectieve strategie is om gevallen van 'ASCUS' te beschouwen als normaal en niet op te volgen met verdere onderzoeken.

Conclusie van de auteurs

Mandelblatt besluit dat tweejaarlijkse screening met behulp van een PAP-test plus HPV-detectie meer levensjaren kan sparen tegen een aanvaardbare prijs dan een PAP-test alleen. Door de screeningsleeftijd te begrenzen kunnen de kosten worden gereduceerd zonder groot verlies van klinische winst.

Kim besluit dat reflex testing van HPV in geval van een 'ASCUS' resultaat kosteneffectiever (zelfde klinische winst tegen lagere prijs) is dan andere strategieën.

Financiering

De studie van Mandelblatt werd gefinancierd door het ‘National Institute of Aging’ en door het 'Departement of the Army' van de Verenigde Staten. In de studie van Kim is geen financiering vermeld.

Belangenvermenging

Mandelblatt: geen belangenvermenging gemeld.

Kim:één van de auteurs werd gesponsord door de fabrikanten van de testkits.

Bespreking

Amerikaanse gegevens

Het model vertrekt van de bestaande situatie in de Verenigde Staten (vergelijkbaar met de toestand in België, namelijk een niet-systematische opsporing met de PAP-test waarmee 80% van de vrouwen wordt bereikt). Het cytologische resultaat 'ASCUS' werd als negatief beschouwd en niet bevestigd door een colposcopie. De prevalentie van HPV-infectie en van cervixkanker was per leeftijdscategorie gestratificeerd en voor alle strategieën was de compliantie vastgelegd op 100% om de vergelijkingen te vereenvoudigen. Gezien de hoge kostprijs (in vergelijking met de  PAP-test) zijn het in feite enkel de strategieën met selectief gebruik van de HPV-test die veelbelovend zijn.

Vanwaar de interesse om meer gerichte strategieën te ontwikkelen, zoals de triage door HPV-bepaling bij ASCUS? Het is bij deze vraag dat de studie van Kim blijft stilstaan. Hier zijn eveneens verschillende opties mogelijk: directe afname van een bijkomend staal tijdens een traditionele PAP-test of afname van één enkel staal voor suspensiecytologie bij alle patiënten tijdens een éénmalig bezoek (reflex testing) of nieuwe éénmalige afname tijdens een tweede bezoek bij patiënten die een verdachte PAP-test hadden (selective recall). De ‘ASCUS’-stalen kunnen worden beschouwd als negatief zonder gevolg, behalve dan de voortzetting van het gebruikelijke screeningsinterval. Maar zij kunnen ook worden beschouwd als positief en moeten dan onmiddellijk gevolgd worden door een colposcopie of een nieuwe afname ter bevestiging.

Beperkingen van gegevens en modellen

Deze twee studies illustreren een aantal belangrijke elementen die een rol spelen bij het bepalen van de effectiviteit van screening en de kosten van optimale opsporingsstrategieën voor cervixkanker. Op de eerste plaats onderzoeken ze de klinische winst die men kan verwachten bij een jaarlijkse screening, zoals dit momenteel gebeurt bij een deel van de vrouwelijke populatie, in vergelijking met een minder frequente maar systematische tweejaarlijkse screening en de maximale leeftijd voor screening. Ondanks enkele beperkingen kunnen deze modellen toch toegepast worden. In de praktijk is de compliantie van screening niet 100%, verschilt deze sterk naargelang de sociaal-economische en culturele klassen van de populatie en kan deze variëren naargelang de gebruikte strategie. Bijvoorbeeld, bij een jaarlijkse oproep zal het aandeel vrouwen dat elke twee jaar minstens éénmaal aan de oproep beantwoordt waarschijnlijk groter zijn dan in geval van een tweejaarlijkse oproep. Het is echter ook duidelijk dat elke strategie die het aantal bezoeken en rappels beperkt, de compliantie verhoogt en de kosten verlaagt.

De resultaten van deze studies zijn echter niet direct toepasbaar in andere contexten, vooral omdat de verzorgingskosten en praktijkvoering in de V.S. sterk verschillen van andere landen, maar ook omdat de prevalentie van HPV-besmetting van land tot land verschillend is (2) .De verbetering van de Papanicolaou- test door de dunnelaagcytologie speelt eveneens een rol, zij het een relatief geringe. Naarmate de PAP-test performanter en vooral gevoeliger wordt, zal de noodzaak om de PAP-test te combineren met een andere test afnemen. Een evaluatie van operationele performantie van de tests uitgevoerd in de dagelijkse praktijk blijft dus noodzakelijk (2) .

Daarnaast veroorzaakt het hoge percentage van HPV-infectie bij jonge vrouwen een stijging van het aantal (vals-)positieven en van belangrijke kosten wanneer men in de screening gebruik maakt van een HPV-test alleen of een HPV-test gecombineerd met andere tests bij alle vrouwen. Aangezien de besmetting met HPV afneemt tot de leeftijd van 30 jaar, zou het interessant zijn om verschillende opsporingsstrategieën te gebruiken naargelang de leeftijd van de populatie.

Men moet hierbij een onderscheid maken tussen afname en analyse. Indien een staal voor de opsporing van een virale infectie tijdens elk onderzoek gemakkelijk kan worden afgenomen, betekent dit niet dat de analyse van dit staal tevens systematisch moet gebeuren. Analyse is wel gewenst in speciale gevallen, bijvoorbeeld bij een ASCUS-resultaat of in geval van een negatieve PAP-test bij risicopatiënten.

Besluit

Het optimale gebruik van HPV-detectie in de screening van cervixkanker moet in de context van de Belgische gezondheidszorg nog worden bepaald. Op basis van deze studies uit het buitenland zijn de meest belovende strategieën deze waarbij een suspensiecytologie met een dunnelaagtechniek geassocieerd wordt met een HPV-test tijdens een éénmalig bezoek en volgens verschillende strategieën (HPV-test voor alle patiënten of naargelang het resultaat van de cytologie) met een opsporingsfrequentie van twee jaar tot de leeftijd van 75 jaar. Het systematisch uitvoeren van een HPV-test bij vrouwen jonger dan 30 jaar blijft onderwerp van discussie door de hoge prevalentie van infectie, die in deze leeftijdscategorie echter spontaan afneemt.

1. Smeets F. Screening van cervixkanker: dunnelaag, HPV of PAP? Minerva 2004;3(4):55-7.
2. Future directions in epidemiologic and preventive research on human papillomaviruses and cancer. Pro ceedings of a workshop. Bethesda, Maryland, USA, June 2002. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:1-130.