Vier Zweedse onderzoekers deden een unieke studie: nagaan in hoeverre multipele publicatie, selectieve publicatie én selectieve rapportage verantwoordelijk zijn voor publicatiebias (1).Zij analyseerden 42 placebogecontroleerde studies over vijf selectieve serotonine heropname-inhibitoren (SSRI’s) die voor de Zweedse geneesmiddelencommissie moesten worden goedgekeurd. De resultaten zijn onthutsend.

Bij de zoektocht naar multipele publicaties viel op dat de minst gunstige studies slechts éénmaal werden gepubliceerd, terwijl de studies die voordelig waren voor het SSRI, hernomen werden in andere vorm, zoals een ‘dubbelblinde vergelijking’, of een ‘uitgebreide multicenterstudie’. Omgekeerd verscheen een meta-analyse van vijf placebogecontroleerde studies, waarvan één pas zeven jaar later werd gepubliceerd, zonder verwijzing naar de meta-analyse.

Selectieve publicatie was schering en inslag: gunstige studies werden gepubliceerd en ongunstige werden achtergehouden. Slechts zes van de 21 studies die geen significant verschil aantoonden, werden afzonderlijk gepubliceerd. De vier studies die nooit gepubliceerd werden, konden geen voordeel aantonen van het SSRI.

Nog pijnlijker is de selectieve selectie. In een per protocolanalyse worden enkel de patiënten in rekening gebracht die strikt beantwoorden aan de criteria die zijn vastgelegd in het protocol. De intention-to-treat methode daarentegen neemt alle patiënten op in de uiteindelijke resultaten, ook zij die niet opgevolgd werden. Er kunnen grote verschillen optreden in de resultaten van deze twee verschillende analysemethodes. Het is daarom aangewezen beide analysemethodes toe te passen én de resultaten ervan te publiceren. Slechts 24% van de afzonderlijke publicaties gaf de resultaten van zowel de per protocolanalyse als de intention-to-treat analyse. Dit betekent dat in 76% van de publicaties de patiënten die de studie staakten, niet geëvalueerd werden en niet in de berekeningen werden opgenomen. In vergelijking met de intention-to-treat techniek betekent dit een gemiddelde overschatting van het effect van 10 à 25%, in één studie bedroeg dit zelfs 51%. Samengevat: door multipele publicaties, selectieve publicaties en selectieve selecties wordt de lezer gemanipuleerd zonder mogelijkheid tot verweer.Alleen onderzoekers die toegang hebben tot de dossiers die bij een verzoek tot registratie van een geneesmiddel worden ingediend, zoals het Zweedse viertal, kunnen deze manipulatie ontmaskeren.

Nadat u even op adem bent gekomen, enkele bedenkingen. Er is geen enkele reden om te veronderstellen dat het voor andere farmaca anders zou zijn. Een review over een anti-emeticum bevestigt dit (2). De Zweedse onderzoekers waarschuwen vooral voor de beoordeling van afzonderlijke studies over geneesmiddelen. Men dient toegang te krijgen tot alle studies, zowel positieve als negatieve, zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde. Daarbij moet men steeds beschikken over de resultaten van de per protocolanalyse en de intention-to-treat analyse. Een voorbeeld van hoe men hiermee kan manipuleren wordt besproken in dit nummer van Minerva (3). De titel kondigt twee gecontroleerde studies aan, terwijl in het artikel slechts één berekening wordt gerapporteerd. Enkele auteurs van deze studie zijn betaalde medewerkers van de firma die het onderzochte SSRI produceert, en hadden inspraak in zowel het protocol, de uitvoering als de verwerking van de studieresultaten. De kwaliteit van de studies blijft even waardevol, maar de uitkomsten van gesponsorde studies zijn gemiddeld gunstiger voor de besproken producten dan onafhankelijke studies: dit is het besluit van een systematische review in hetzelfde nummer van de British Medical Journal (4).

In Minerva is al gepleit voor een duidelijke scheiding tussen onderzoek en sponsoring: dit is mogelijk, mits goede afspraken. Het is ‘unheimlich’ dat vrijwel geen enkele redactie controle heeft over niet-gepubliceerde onderzoeken. De overheid zou van alle auteurs moeten eisen dat zij de resultaten van hun onderzoek publiceren. Dit betekent wel dat we nog strenger moeten kijken naar de methodologie van het gepubliceerde onderzoek. De belangrijkste internationale biomedische tijdschriften hebben hieromtrent al actie genomen (5) en ook de Koninklijke Academie voor Geneeskunde pleitte recent voor maatregelen (6). Sommige lezers dachten dat we bij Minerva soms te kritisch waren: het tegendeel lijkt het geval te zijn.

M. De Meyere, hoofdredacteur

Literatuur

1. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine - selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171-3.
2. Tramèr MR, Reynolds DJ, Moore RA, McQuay HJ. Impact of covert duplicate publication on meta-analysis: a case study. BMJ 1997;315:635-40.
3. Wagner K, Ambrosini P, Rynn M, et al. Efficacy of sertraline in the treatment of children and adolescents with major depressive disorder. Two randomized controlled trials. JAMA 2003;290:1033-41.
4. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quali-ty:systematic review. BMJ 2003;326:1167-70.
5. Davidoff F, DeAngelis CD, Drazen JM, et al. Sponsorship, authorship, and accountability. N Engl J Med 2001; 345:825-6.
6. Koninklijke Academie voor Geneeskunde van België-Académie Royale de Médecine de Belgique. De relatie tussen artsen en de farmaceutische bedrijven. Tijdschr Geneeskd 2002;58:1617-9.