Geachte redactie

Met veel belangstelling lazen wij het themanummer van Minerva over hypercholesterolemie 1. Met belangstelling maar ook met enige verwondering, omdat er in de bijdragen weinig of niet gesproken wordt over de 'Globale Cardiovasculaire Risico Evaluatie'. Dit betekent het inschatten van het Absoluut Risico dat een persoon heeft om binnen een bepaalde termijn een hart- of vaataandoening te krijgen. Het is een relatief nieuwe benadering die stelt dat prioritair aandacht besteed moet worden aan patiënten die in absolute termen een hoog risico lopen. De berekening gebeurt in functie van meerdere risicofactoren. Verstoorde cholesterolwaarden vormen één risicofactor naast (hoge) bloeddruk, leeftijd en geslacht, roken, diabetes, hart- en vaataandoeningen in de voorgeschiedenis en het voorkomen van de ziekte bij vader (voor de leeftijd van 55 jaar) of moeder (voor de leeftijd van 65 jaar).

In het themanummer wordt op pagina 102 verwezen naar de risicotabellen van de ‘New Zealand Heart Foundation’ 2. Globale Cardiovasculaire Risico Evaluatie is echter iets anders dan wat wordt voorgesteld in de tekst. Zo blijft cholesterol in het themanummer het begin- en het eindpunt. De risicotabellen worden slechts gebruikt om na te gaan of de hypercholesterolemie behandeld moet worden. De globale methode daarentegen houdt van meet af aan rekening met alle factoren en is gericht op het behandelen van alle beïnvloedbare factoren. Zo worden ook patiënten geëvalueerd bij wie de cholesterolwaarden volstrekt normaal zijn maar die bijvoorbeeld suikerziekte en een verhoogde bloeddruk hebben en die roken.We evalueren en behandelen dus een veel ruimere patiëntengroep. De risicotabellen tonen ons dat het belangrijk is om alle risicofactoren aan te pakken en zich niet blind te staren op énkel hoge bloeddruk of énkel een verhoogde cholesterol. De mate waarin een risicofactor als ernstig beschouwd wordt én de agressiviteit waarmee hij wordt aangepakt, hangen af van het geschatte absolute risico. Het geheel van de risicofactoren bepaalt de aanpak van de individuele risicofactor.

Daarop verder bouwend zouden we kunnen stellen dat aparte richtlijnen over de aanpak van hypercholesterolemie weinig of geen nut hebben. Onderzoek wijst het volgende uit: de meeste personen met een verhoogde cholesterol krijgen nooit last van hart- of vaatziekten. De meeste hartpatiënten daarentegen hebben cholesterolwaarden die gelijk zijn aan het gemiddelde van de Belgische bevolking 3. Voor dié risicopatiënten is dié cholesterolwaarde echter wel toxisch, daar waar voor andere personen (die geen verhoogd risico hebben) eenzelfde cholesterolwaarde niet gevaarlijk is. Het daadwerkelijk nut van een vetverlagend middel hangt dus niet af van het triglyceriden- of cholesterolgehalte in het bloed, maar wel van het absolute risico van een coronair incident waarbij verschillende factoren in rekening gebracht worden. Alle bekende statines doen het risico van cardiovasculaire accidenten dalen, en dit onafhankelijk van de cholesterolwaarden. Het probleem zit hem dus niet in het feit dat de werkzaamheid van statines onvoldoende werd aangetoond, maar wel bij de hoge kost die het op grote schaal blind behandelen van de hele populatie met zich zou meebrengen. Zo wordt in de Britse NHS-richtlijn behandeling aanbevolen als het absolute risico over tien jaar op 30% geschat wordt 4. De 'Joint British Societies' bevelen een statinebehandeling aan in primaire preventie als het risico hoger is dan 15%, terwijl de 'Joint European Task Force on Coronary Prevention' 20% aanbeveelt als actiedrempel 5,6. Er bestaan onderling nogal wat verschilpunten. Wij kennen één vergelijkende studie waarin de predictieve waarde van de tabellen wordt onderzocht en die komt tot de conclusie dat de 'Joint British Societies Tables' de meest accurate zijn 7. Al deze methodes zijn gebaseerd op de Framingham-risicoformule. Het blijft controversieel of deze gegevens zonder meer toe te passen zijn op de westerse populatie en diverse correcties werden voorgesteld 8. Op overtuigende wijze werd anderzijds aangetoond dat de risicoschatting verder kan worden verfijnd door het HDL-cholesterol als risicofactor te betrekken in de berekeningen 7,9.

Als risicostratificatie dus de rationele basis moet zijn van een beslissing om met een vetverlagende behandeling te starten, dan zal het er op aankomen om over betrouwbare methoden en instrumenten te beschikken om dat risico te kunnen bepalen. Over de nieuwe methode én over de instrumenten die werden ontwikkeld om risicostratificatie toe te passen, bestaat nog veel discussie. Zo bestaan er verschillende risicotabellen. De 'New Zealand Tables' zijn slechts één voorbeeld 2.

Verder is er ook nog discussie over de vraag op welke populatie risicobepaling moet worden toegepast en hoe cardiovasculaire risicostratificatie kan worden geïmplementeerd in de praktijk. Moeten we bijvoorbeeld bij alle personen tussen 30 en 70 jaar onmiddellijk bloed afnemen? Of kunnen we eerst op een klinische manier een groep ‘laagrisicopatiënten’ uitsluiten zonder noodzakelijk de cholesterolwaarden te kennen?

Ten slotte blijft ook nog één centrale hamvraag onbeantwoord: "Zorgt een geïndividualiseerde en gerichte aanpak van cardiovasculaire risicofactoren op basis van een zorgvuldige Globale Risico Evaluatie voor een grotere daling van het aantal cardiovasculaire incidenten?" Enkel prospectief onderzoek kan daar een antwoord op geven. Verder onderzoek blijft dus belangrijk, ook (en misschien vooral) in de eerste lijn. Laten we de unifactoriële risico-evaluatie verlaten en tot een consensus komen over het gebruik van de globale methode 10.We hopen op een geanimeerd en boeiend debat.

G. Goderis*, J. Degryse **, J. Heyrman**

(*) Ecole de Santé Publique, Université Catholique de Louvain.

(**) Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Katholieke Universiteit Leuven.

Literatuur

1. Themanummer hypercholesterolemie. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31(2):101-4.
2. National Heart Foundation. Clinical guidelines for the assessment and management of dyslipidaemia. NZ Med J 1996;109:224-32.
3. Tunstall-Pedoe H, Vanuzzo D, Hobbs M, et al. Estimation of contribution of changes in coronary care to improving survival, event rates, and coronary heart disease mortality across the WHO MONICA Project populations. Lancet 2000;355:688-700.
4. Department of Health.National service framework for coronary heart disease: modern standards and service. London: Department of Health, 2000.
5. British Cardiac Society. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998;80:S1-S29.
6. Pyorala K,Wood D. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. European recommendations revised and reinforced. Eur Heart J 1998;19:1413-5.
7. Jones AF, Walker J, Jewks C, et al. Comparative accuracy of cardiovascular risk prediction methods in primary care patients. Heart 2001;85:37-43.
8. Haq IU, Ramsay LE, Yeo WW, et al. Is the Framingham risk function valid for northern European populations? A comparison of methods for estimating absolute coronary risk in high risk men. Heart 1999;81:40-6.
9. Durrington PN, Prais H, Bhatnagar D. Indications for cholesterol lowering medication: comparison of risk-assessment methods. Lancet 1999;353:278-81.
10. http://www.achg.kuleuven.ac.be/cvrisk

Antwoord van de Redactie

Geachte collegae

Het debat zal weinig geanimeerd zijn aangezien het standpunt van de redactie van Minerva volledig in de lijn ligt van uw brief.Wij citeren: "Men behandelt een patiënt met een ongunstig risicoprofiel en niet een cholesterolwaarde" 1. Het zal u ook zijn opgevallen dat de 'hypercholesterolomanie' een gevaarlijke aandoening is geworden die steeds bredere lagen van de bevolking aantast. De belangrijkste motor bij het verspreiden van deze nieuwe kwaal is vooral de voedingsnijverheid die elk medium aanwendt om de blijde boodschap te brengen. Een gedoseerde multifactoriële aanpak waarbij niet-medicamenteuze interventies, zoals rookstop, lichaamsbeweging en dieet, een belangrijke rol toebedeeld krijgen, verdwijnt hierdoor uit het gezichtsveld van zowel patiënt als arts.

In uw brief legt u de vinger op de pijnlijke plaats van de globale cardiovasculaire risico-evaluatie. Alle risicoprofielen zijn in belangrijke mate gebaseerd op gegevens uit het Framingham-onderzoek in de V.S.. Blijft de vraag in welke mate deze toepasbaar zijn op populaties uit andere regio’s. De ‘mediterrane paradox’ is bijna een afdoend argument om aan te nemen dat verschillende bevolkingsgroepen ook een verschillend cardiovasculair risicoprofiel hebben. Zo is het niet toevallig dat één van de statinestudies in primaire preventie de Schotten als onderzoekspopulatie koos; deze vertonen immers een zeer hoog cardiovasculair risico. Het bepalen van het absoluut risico voor cardiovasculaire aandoeningen zou dus best rekening houden met regionale epidemiologische gegevens. Het lijkt niet gewenst om Noord-Amerikaanse gegevens als universele norm te hanteren. Lokaal prospectief epidemiologisch onderzoek is dus nodig.

Blijft de vraag over de actiedrempel die men moet hanteren. Elke verschuiving van deze grens met 5% naar onder of boven heeft tot gevolg dat er een grote groep meer of minder voor de interventie in aanmerking komt, met alle gezondheidseconomische consequenties van dien, zeker wanneer men de grens naar onder verschuift. We beschikken ook niet over klinisch experimenteel onderzoek waarbij men een multifactoriële interventie heeft gedaan met duidelijke therapeutische doelstellingen.Wanneer men intervenieert op één risicofactor dan resulteert dit in een daling van het absolute risico. Rookstop is hier de meest efficiënte tussenkomst, want dan daalt het risico met meer dan 10%. Een dergelijke daling kan met een medicamenteuze interventie nooit worden gerealiseerd.

Voor statines is in de experimenten bij primaire preventie geen stratificatie gedaan in functie van het absolute cardiovasculaire risico 2,3.Wanneer we kijken naar het risico van een primair eindpunt (fataal of niet-fataal hartinfarct) in de placebogroep van de verschillende RCT’s die het effect bestudeerden van statines, krijgen we zicht op het absolute cardiovasculaire risico van de bestudeerde populatie. Aangezien de duur van de primaire preventiestudies slechts vijf jaar is en de absolute risico’s laag zijn (7,5% 2 en 5,5% 3) kennen we het absolute risico na tien jaar niet en weten we dus niet binnen welke richtlijn deze patiënten vallen. Bekijken we de resultaten van de 'Heart Protection Study', dan is het absolute risico op cardiovasculaire sterfte en cardiovasculaire morbiditeit 25,1% over gemiddeld vijf jaar 4. De inclusiecriteria lieten toe dat patiënten in de studie werden opgenomen die men ook kon terugvinden in de ‘primaire preventiestudies’. Gezien het hoge vijfjaarsrisico zullen de meeste patiënten hier zeker de drempel halen van de aanbevelingen voor cholesterolverlagende medicatie.

De drie studies die het gebruik van statines onderzochten in secundaire preventie hadden als absoluut risico respectievelijk 36,4% 5, 13,2% 6 en 15,9% 7. De looptijd van deze studies varieerde tussen vijf en zes jaar. Ook hier zullen zeer veel patiënten de drempel halen van de in de brief geciteerde aanbevelingen.

Waar situeert zich dan de discussie over de globale cardiovasculaire risico-evaluatie? Wanneer zich bij een patiënt cardiovasculaire pathologie manifesteert is dit een belangrijk argument om cholesterolverlagende therapie met een statine te starten, gezien het hoge absolute risico van een recidief. De cardiovasculaire morbiditeit selecteert de hoogrisicopatiënt. Hier zijn geen problemen. Het probleem situeert zich bij patiënten die niet ziek zijn, maar bij wie wel sprake is van enkele risico’s. Hoe schat je dit risico in en hoe weeg je het effect af van de verschillende interventies? We beschikken nog niet over risicotabellen die rekening houden met culturele en eventueel genetische verschillen. Evenmin beschikken we over een instrument dat het risico van de patiënt precies en voldoende reproduceerbaar kan inschatten en prioriteiten kan vastleggen voor medicamenteuze interventies. Onderzoek dat stratificeert volgens absoluut risico en verschillende interventies afweegt ten opzichte van elkaar, kan hier helderheid scheppen. Daarbij komt dat westerlingen cardiovasculaire pathologie beschouwen als hun exclusiviteit, als een typische beschavingsziekte. Dit komt niet overeen met de realiteit; 80% van de cardiovasculaire pathologie komt voor in ontwikkelingslanden die noch over risicotabellen, noch over de noodzakelijke logistieke structuren beschikken om daar iets aan te doen 8.

Literatuur

1. van Driel M, Lemiengre M, Christiaens T. Hypercholesterolemie: ‘state of the art’ anno 2002. Huisarts Nu (Minerva) 2002;31:101-4.
2. Shepperd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for the West of Scotland coronary prevention group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.
3. Down JR, Clearfield M,Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998;279:1615-22.
4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
5. Sandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
6. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001-9.
7. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Diseases (LIPID Study Group). Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57.
8. Yusuf S. Two decades of progress in preventing vascular disease. Lancet 2002;360:2-3.