Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Franstalige redactie

Achtergrond

Keelpijn (pijnlijke keel, faryngitis, tonsillitis) is dikwijls het motief voor een consultatie in de huisartspraktijk: in het V.K. is keelpijn het motief bij 9% van de patiënten die hun huisarts raadplegen (1). Acute tonsillitis is de 8ste meest frequente diagnose in de Belgische huisartspraktijk (36,15 op 1 000 consultaties per jaar in de jaren 2000 (2)). Niettegenstaande het nut van antibiotica onvoldoende is onderbouwd, krijgen deze patiënten vaak een antibioticum voorgeschreven (3). De anti-inflammatoire werking van corticosteroïden is bekend. Dragen lokaal of systemisch (oraal of parenteraal) toegediende corticosteroïden ertoe bij om de symptomen van een keelontsteking effectief te verminderen? Dat is zeker het geval bij infectieuze mononucleose (4), maar kunnen we dit veralgemenen naar alle vormen van keelpijn zowel bij kinderen als bij volwassenen? Hoe zit het met de risico/batenverhouding van deze geneesmiddelen waarbij er veel ongewenste effecten zijn vastgesteld?

Samenvatting

Methodologie

Systematische review met meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• databanken: Cochrane Central Register of Controlled Trials (juni 2012) waarin het ‘Acute Respiratory Infections (ARI) Group’s Specialised Register’ opgenomen is, MEDLINE (1966-mei 2012), EMBASE (1974-juni 2012), DARE en NHS Health Economics Database (via de Cochrane Library, juni 2012)
• opzoeken van lopende studies geregistreerd in het International Clinical Trials Register van de WHO
• geen taal- of publicatierestricties.

Geselecteerde studies

• RCT’s die het effect van corticosteroïden vergelijken met placebo of met de klinische standaardzorg (in de studies gaat het om orale of intramusculaire toediening van dexamethason 8 tot 10 mg, betamethason 8 mg of prednison 60 mg) bij patiënten met keelpijn (acute tonsillitis, faryngitis of een klinisch syndroom van keelpijn (pijnlijke keel, odynofagie))
• exclusie: studies bij gehospitaliseerde patiënten (maar inclusie van ambulante patiënten die een spoeddienst raadpleegden), bij patiënten met infectieuze mononucleose, met keelpijn na tonsillectomie of intubatie, of met peritonsillair abces
• uiteindelijke inclusie van 8 RCT’s (op 712 gevonden referenties).

Bestudeerde populatie

• 743 patiënten (369 tussen 5 en 21 jaar; 374 tussen 12 en 65 jaar)
• 44% van de patiënten had een infectie met groep A β-hemolytische streptokokken en 47% had exsudatieve keelpijn 
• in alle studies kregen zowel de patiënten in de placebogroep als in de corticosteroïdengroep antibiotica, behalve in 1 studie waar alleen de GABHS-positieve patiënten een antibioticum kregen.

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaten: verdwijnen of verbeteren van de symptomen en gemiddelde duur tot verlichting of verdwijnen van de pijn
• secundaire uitkomstmaten: vermindering van de pijn op een visueel analoge schaal (in 1 studie op de McGrath Facial Affective scale), ongewenste effecten, aantal dagen werk- of schoolverzuim, herval.

Resultaten

• complete pijnresolutie na 24 uur voor corticosteroïden versus placebo (N=4, n=286): RR=3,16 (95% BI van 1,97 tot 5,08;I² van Higgins berekent het percentage variatie tussen studies dat te wijten is aan heterogeniteit en niet aan toeval. Dit is belangrijk bij het poolen van verschillende studies in een meta-analyse. De I² is een maat voor de inconsistentie van de studieresultaten (‘inconsistency’). In tegenstelling tot de Q-test, is de I² niet afhankelijk van het aantal beschikbare studies. Bij benadering is bij een I² van 0 tot 40% de heterogeniteit waarschijnlijk niet belangrijk, van 30 tot 60% matig, van 50 tot 90% substantieel en van 75 tot 100% aanzienlijk."> I2 44%; NNT 4); geen verschil tussen orale en intramusculaire toediening; ook na 48 uur een voordeel voor corticosteroïden (N=3, n=209): RR =1,65 (95% BI van 1,32 tot 2,06)
• gemiddelde tijd tot pijnresolutie (N=6, n=609): gemiddeld verschil van –6,3 uur in het voordeel van corticosteroïden (95% BI van–9,29 tot –3,35); bij een sensitiviteitsanalyse bleef het significante verschil behouden
• vermindering van de pijn op een visueel analoge schaal na 24 uur (N=6, n=617): verbetering met 1,3 eenheden (95% BI van 0,61 tot 2,06) bij de patiënten die corticosteroïden kregen
• ongewenste effecten: onvoldoende gegevens om conclusies te kunnen formuleren.

Besluit van de auteurs

De auteurs besluiten dat het toevoegen van orale of intramusculaire corticosteroïden aan antibiotica de kans op resolutie en vermindering van de pijn verhoogt bij patiënten met keelpijn. Verder onderzoek naar het effect van corticosteroïden zonder antibiotica dringt zich op.

Financiering

British Society of Antimicrobial Chemotherapy, UK

Belangenconflicten van de auteurs

De auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze systematische review heeft een goede methodologische kwaliteit. De auteurs zochten in verschillende valide databanken. Twee onderzoekers selecteerden de studies en verwerkten de gegevens onafhankelijk van elkaar en evalueerden de klassieke vormen van bias. Een statisticus herbekeek alle gegevens die uit de oorspronkelijke studies werden gehaald, om de kwaliteit van de gebruikte methodes en analyses te verifiëren. Wanneer de auteurs heterogeniteit vaststelden (op basis van de I2 van Higgins), gebruikten ze het meta-analyse door DerSimonian & Laird (1986). Bij dit model neemt men aan dat de verschillende effecten die in studies worden gevonden, berusten op toevalsvariatie, maar ook op werkelijke variatie tussen studies. Het uitgangspunt van het random effects model is dat er een ‘populatie’ van mogelijke effecten bestaat met een verdeling rond een gemiddeld globaal effect.">random effects model en voerden ze sensitiviteitsanalyses uit. Subgroepanalyses deden ze alleen als minstens 2 studies de betrokken subgroep onderzochten.

Resultaten in perspectief

Deze meta-analyse toont aan dat corticosteroïden statistisch significant de duur van keelpijn verminderen bij patiënten die daarnaast ook antibiotica krijgen. De klinische relevantie van deze resultaten is wel twijfelachtig. Corticosteroïden geven een winst van gemiddeld 6 uur voor pijnresolutie, maar de veiligheid is slechts zeer beperkt geëvalueerd. De auteurs spreken in hun discussiegedeelte niet over het mogelijke nut van corticosteroïden bij het PFAPA-syndroom (periodieke koorts, adenitis, faryngitis, stomatitis aftosa syndroom).

In 1987 beschreven Marshall et al. (5) voor het eerst dit syndroom, maar het acroniem PFAPA is pas gebruikt vanaf 1989 (6). Dit syndroom treft kinderen tussen 2 en 5 jaar en evolueert gunstig tegen het tiende levensjaar, hoewel er in de literatuur een aantal zeldzame gevallen bij volwassenen zijn beschreven (7-9). Het PFAPA-syndroom is niet erfelijk, maar ook enkele familiale gevallen zijn bekend (10,11). De achterliggende oorzaak zou een ontregeling zijn van het immuunsysteem met een toegenomen activiteit van pro-inflammatoire cytokinen bij koortsaanvallen (IL-6, IL-1b, TNF-a …). De diagnostiek berust alleen op klinische criteria geobjectiveerd door 3 koortsepisodes, die niet langer duren dan 5 dagen en optreden met regelmatige tussenpozen van 2 tot 8 weken. De koorts gaat het grootste deel van de tijd gepaard met orale aften, faryngitis en zwelling van de halsklieren. Keelkweek voor groep A β-hemolytische streptokokken is negatief (behalve bij chronische dragers). Gedurende de koortsperiode is er sprake van een inflammatoir syndroom en matige leukocytose. De groei en de ontwikkeling van de kinderen verlopen overigens normaal en tussen de verschillende episodes in zijn de kinderen in goede gezondheid (7,8,12). Toediening van 1 tot 2 mg/kg prednison bij het begin van de koorts kan de symptomen binnen de 24 u over het algemeen spectaculair doen dalen, maar heeft geen preventief effect op recidieven (8,13). Penicilline, paracetamol, ibuprofen, aspirine, colchicine of cimetidine hebben geen effect (14). Amygdalectomie blijkt de opstoten te verminderen met 82 tot 100% naargelang de studies (8,12,15-17) en is even effectief als corticosteroïden. Adenoïdectomie alleen blijkt niet effectief te zijn (8). De therapeutische keuze blijft controversieel gezien de gunstige evolutie van de ziekte over enkele jaren (over het algemeen na 4,5 tot 8 jaar).

In een andere systematische review van de Cochrane Collaboration tonen Candy et al. aan dat corticosteroïden sneller keelpijn kunnen verlichten in het geval van infectieuze mononucleose, maar de auteurs bevelen de behandeling niet aan voor deze indicatie (4).

Ongewenste effecten

De veiligheid van een korte kuur met orale corticosteroïden is in de literatuur weinig geëvalueerd. Uit een niet-systematische review blijkt dat een kortdurende corticosteroïdbehandeling over het algemeen veilig is, maar er zijn meerdere meldingen van avasculaire necrose en een aantal fatale gevallen van herpes zoster, in zeldzame gevallen ernstige gemoedsverandering en psychotische reacties (18). Bij (niet-gediagnosticeerde) acute lymfatische leukemie met tonsillitis, kan de toediening van corticosteroïden levensbedreigend zijn (19). We weten ook niet of herhaalde corticosteroïdkuren naast de ongewenste effecten ook het risico van een streptokokkeninfectie en/of gewrichtsreuma verhogen (20).

Besluit van Minerva

Deze systematische review van goede methodologische kwaliteit groepeert de resultaten van een beperkt aantal studies met kleine populaties en toont aan dat corticosteroïden als toevoeging aan antibiotica sneller keelpijn kunnen verlichten bij kinderen ouder dan 3 jaar en bij volwassenen. De klinische relevantie van deze statistisch significante winst is echter twijfelachtig en de veiligheid is onvoldoende geëvalueerd.

Voor de praktijk

In de Belgische richtlijn over de aanpak van acute keelpijn zijn corticosteroïden niet vermeld als behandelingsoptie (21). Voor de symptomen van keelpijn (voornamelijk de pijn) beveelt SIGN paracetamol aan als eerste keuze bij kinderen (met ibuprofen als alternatief behalve bij dehydratatie) en ibuprofen als eerste keuze bij volwassenen (paracetamol indien ibuprofen niet verdragen wordt) (22). SIGN meent dat de gegevens over corticosteroïden tegenstrijdig zijn en dat het beschikbare bewijs niet voldoet om een aanbeveling te formuleren. Een uitzondering hierop is infectieuze mononucleose met noodzaak van hospitalisatie; dan kunnen corticosteroïden nuttig zijn (geen niveau van bewijskracht vermeld).

Deze systematische review geeft geen voldoende klinisch relevante argumenten aan om de huidige aanbevelingen te wijzigen.

Referenties

1. Gulliford M, Latinovic R, Charlton J, et al. Selective decrease in consultations and antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in UK primary care up to 2006. J Public Health 2009;31:512-20.
2. Bartholomeeusen S, Truyers C, Buntinx F. Ziekten in de huispraktijk in Vlaanderen (1994-2008). Leuven: Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, Acco 2010.
3. Spinks A, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 4.
4. Candy B, Hotopf M. Steroids for symptom control in infectious mononucleosis. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3.
5. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6.
6. Feder HM Jr, Bialecki CA. Periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Ped Infect Dis J 1989;8:186-7.
7. Padeh S. Periodic fever syndromes. Pediatr Clin North Am 2005;52:577-609.
8. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr 2010;99:178-84.
9. Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 2008;10:358-60.
10. Valenzuela PM, Majerson D, Tapia JL, Talesnik E. Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) in siblings. Clin Rheumatol 2009;28:1235-7.
11. Antòn-Martìn P, Oriz Movilla R, Guillén Martin S, et al. PFAPA syndrome in siblings. Is there a genetic background? Eur J Pediatr 2011;170:1563-8.
12. Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton A, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999;135:15-21.
13. Padeh S, Brezniak N, Zemer D, et al. Periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999;135:98-101.
14. Peridis S, Pilgrim G, Koudoumnakis E, et al. PFAPA syndrome in children: a meta-analysis on surgical versus medical treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74:1203-8.
15. Tasher D, Somekh E, Dalal I. PFAPA syndrome: new clinical aspects disclosed. Arch Dis Child 2006;91:981-4.
16. Feder HM Jr. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000;12:253-6.
17. Galanakis E, Papadakis CE, Giannoussi E, et al. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy. Arch Dis Child 2002;86:434-5.
18. Richards RN. Side effects of short-term oral corticosteroids. J Cutan Med Surg 2008;12:77–81.
19. Sadowitz PD, Page NE, Crowley K. Adverse effects of steroid therapy in children with pharyngitis with unsuspected malignancy. Pediatr Emerg Care 2012;28:807-9.
20. Principi N, Bianchini S, Baggi E, et al. No evidence for the effectiveness of systemic corticosteroids in acute pharyngitis, community-acquired pneumonia and acute otitis media. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013;32:151-60.
21. De Meyere M, Matthijs J (BAPCOC). Acute keelpijn. Aanbevelingen voor een goed gebruik van antibiotica. http://www.riziv.be/care/nl/doctors/promotion-quality/guidelines-antibiotics/gorge-keelpijn/pdf/rbpcomplet.pdf
22. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of sore throat and indications for tonsillectomy. A national clinical guideline, SIGN 2010.