Minerva Kort biedt u korte commentaren op publicaties die door de redactie van Minerva zijn geselecteerd. Interessante en voor huisartsen relevante studies die niet direct in een ruimer kader kunnen of moeten worden besproken, krijgen een plaats in deze rubriek. Iedere selectie wordt kort samengevat en van enkele regels commentaar voorzien door een referent. De redactie van Minerva wenst u veel leesgenot.

Samenvatting

In dit retrospectieve cohortonderzoek werd onderzocht of het toepassen van technieken van kunstmatige conceptie, met name intracytoplasmatische sperma- injectie (ICSI) en standaard in-vitrofertilisatie (IVF), geassocieerd is met een verhoogd risico op majeure aangeboren afwijkingen bij het kind in vergelijking met spontaan ontstane zwangerschappen.

Gedurende de periode van 1993 tot 1997 werden in West-Australië alle zwangerschappen met een duur van twintig weken of meer na een ICSI of IVF geïdentificeerd, evenals alle zwangerschapsonderbrekingen na ICSI of IVF omwille van foetale afwijkingen ongeacht de gestationele leeftijd. Dit leverde 301 kinderen op geboren na ICSI en 837 kinderen geboren na IVF. De prevalentie is ‘het aantal zieken’ of ziekten in een populatie op een gegeven moment. Dit wordt ook wel de puntprevalentie (E: point prevalence) genoemd. De prevalentie wordt meestal weergegeven als percentage, het prevalentiecijfer. Dit is het aantal zieken gedeeld door het totale aantal personen dat risico loopt op de ziekte (uitgedrukt per 1.000 of 10.000 personen). Wanneer men het aantal zieken rapporteert over een bepaalde periode (een maand of een jaar) spreekt men van ‘period prevalence’.">prevalentie van majeure aangeboren afwijkingen op de leeftijd van één jaar werd vergeleken met deze van een steekproef van 4.000 kinderen geboren in dezelfde periode in West- Australië na een spontaan ontstane zwangerschap.

De vrouwen van de ICSI-groep en de IVF-groep waren, in vergelijking met de 4.000 vrouwen die spontaan zwanger werden, gemiddeld iets ouder (respectievelijk 32,6 en 34,1 jaar tegenover 28,2 jaar), van lagere pariteit (respectievelijk 76% en 67% nullipara tegenover 40%), vaker gehuwd (99% en 98% tegenover 89%), blank (96% en 95% tegenover 88%) en woonden meer in stedelijke gebieden (82% voor beide groepen tegenover 72%). Er waren opvallend meer meerlingzwangerschappen na ICSI en IVF (respectievelijk 38% en 37% tegenover 2% bij de spontane zwangerschappen). Wanneer men enkel rekening hield met de eenlingzwangerschappen, werden bij ICSI en IVF meer keizersneden uitgevoerd en hadden de kinderen meer kans geboren te worden na een zwangerschapsduur van minder dan 37 weken en met een lager geboortegewicht.

In vergelijking met spontaan ontstane zwangerschappen was het risico van een majeure aangeboren afwijking zowel na ICSI als na IVF meer dan tweemaal hoger. Na correctie voor maternale leeftijd, pariteit, geslacht van het kind en correlatie van risico op afwijkingen tussen siblings, was het risico in beide groepen nog steeds verhoogd met een factor 2 ten opzichte van spontane zwangerschappen: odds is een kansverhouding, namelijk de verhouding van de kans op het optreden van een ziekte of gebeurtenis en de kans op het niet optreden ervan. In de epidemiologie wordt deze term toegepast bij case-control studies. Bij deze onderzoekopzet is het niet mogelijk om een risico of incidentie te berekenen, omdat de te onderzoeken personen worden geselecteerd op basis van de uitkomst (ziek of niet ziek, effect of geen effect) en niet op basis van blootstelling aan een bepaalde risicofactor. Bijvoorbeeld, als er in een groep van 100 rokers 60 rokers een chronische hoest ontwikkelen en 40 niet, dan is de odds voor het ontwikkelen van chronische hoest in de groep rokers 60/40. In bovenstaande vierveldentabel komt dit overeen met a/b. Op dezelfde wijze kan de odds voor het optreden van chronische hoest bij niet-rokers berekend worden. Wanneer in een groep van 100 niet-rokers er 10 gevallen van chronische hoest zijn is de odds voor het optreden van chronische hoest in de groep niet-rokers 10/90. In de vierveldentabel komt dit overeen met c/d.">odds ratio 2,0 (95% BI 1,3 tot 3,2 voor ICSI en van 1,5 tot 2,9 voor IVF). Deze resultaten bleven ongewijzigd indien men enkel de eenlingzwangerschappen of enkel de voldragen eenlingen in rekening bracht en ook na inclusie van zwangerschapsonderbrekingen omwille van foetale afwijkingen.

Zowel bij de ICSI- als de IVF-groep kwamen significant meer musculoskeletale afwijkingen (3,3% voor beide groepen tegenover 1,1% in de controlegroep) en chromosomale afwijkingen (1,0% en 0,7% respectievelijk tegenover 0,2%) voor dan bij spontane zwangerschappen. Voor de cardiovasculaire en urogenitale afwijkingen was dit risico enkel significant verhoogd voor de IVF-groep: 1,8% tegenover 0,6% voor cardiovasculaire afwijkingen en 2,6% tegenover 1,4% voor urogenitale afwijkingen. Beide groepen vertoonden een verhoogd risico van multipele aangeboren afwijkingen. Voor de ICSI-groep bedroeg de OR 4,1 (95% BI 1,6 tot 10,2), voor de IVF-groep was de OR 3,1 (95% BI 1,6 tot 6,3).

Bespreking

Voorafgaande studies over de prevalentie van aangeboren afwijkingen na kunstmatige conceptie hadden geen verhoogd risico aangetoond ten opzichte van spontaan ontstane zwangerschappen 1. Deze studies kregen echter kritiek op de methodologie, met name het gebruik van verschillende classificatiesystemen van aangeboren afwijkingen in de onderzoeks- en de controlegroep. Dit bracht waarschijnlijk een onderschatting met zich mee van de prevalentie in de populatie van kunstmatige conceptie. Een heranalyse deed inderdaad vermoeden dat het risico mogelijk toch verhoogd was in die groep 2.

De huidige studie is opgebouwd met een sterkere methodologie. Een geografisch afgebakende populatie werd in zijn geheel onderzocht en beperkt het risico van selectiebias. Er werd voor alle groepen eenzelfde classificatiesysteem van aangeboren afwijkingen gebruikt en de follow-up duur van één jaar was voldoende lang.Dankzij de grote onderzoekspopulatie bekomt men een vrij nauwkeurige schatting van het reële risico, wat blijkt uit de smalle betrouwbaarheidsintervallen. Risicoschattingen voor aangeboren afwijkingen opgesplitst naar hun aard (musculoskeletaal, cardiovasculair enzovoort) dienen echter met meer voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd aangezien de aantallen (voornamelijk in de ICSI-groep) verminderen waardoor de kracht van de analyses verzwakt. Gezien de grote onderzoekspopulatie en de lage prevalentie van aangeboren afwijkingen kan de effectmaat 'odds ratio' in deze studie vrij betrouwbaar vertaald worden naar een relatief risico (RR). Hoewel niet vermeld in het artikel, is het toch interessant om de number needed to harm geeft aan hoeveel behandelde personen aanleiding geven tot één negatieve uitkomst (een schadelijke nevenwerking of dood) ten gevolge van een interventie. NNH = 1 / ARI(%) van de negatieve uitkomst * 100">number needed to harm (NNH) te berekenen: 23 voor de ICSI-groep en 21 voor de IVF-groep. Dit betekent dat voor ongeveer elke 20 zwangerschappen na ICSI of IVF er één majeure aangeboren afwijking méér is dan bij spontane zwangerschappen.

De onderzoeksgroepen en de controlegroep waren niet volledig vergelijkbaar inzake enkele belangrijke maternale karakteristieken. Hoewel in de statistische toetsen voor deze factoren werd gecorrigeerd, is niet uit te sluiten dat er eventueel nog andere, onbekende factoren waren die het voorkomen van aangeboren afwijkingen zouden beïnvloeden (de zogenaamde 'confounding factors'). Daarnaast bestaat in zulke retrospectieve studies steeds het gevaar op 'surveillance bias' doordat de ICSI- en IVF-zwangerschappen en de daaruit geboren kinderen strikter worden opgevolgd zodat aangeboren afwijkingen dus beter worden opgespoord. Dit zou kunnen geleid hebben tot een overschatting van de prevalentie in de groepen van kunstmatige conceptie in vergelijking met die van de spontane zwangerschappen. Een prospectieve studie waarbij zowel de risico- als de controlegroep op eenzelfde wijze worden opgevolgd, zou in de toekomst een oplossing kunnen bieden.Ten slotte is in deze studie ook niet uit te maken of het verhoogde risico geassocieerd is met de techniek van kunstmatige conceptie op zich, dan wel met maternale of paternale factoren die te maken hebben met de infertiliteitsproblematiek.

Besluit

Deze methodologisch goed opgezette en grote cohortstudie doet in sterke mate vermoeden dat bij zwangerschappen verwekt na ICSI of IVF het risico van majeure aangeboren afwijkingen bij het kind tweemaal hoger ligt dan bij spontaan ontstane zwangerschappen. Gezien het risico van 'surveillance bias' is deze risicoverhoging mogelijk overschat. In welke mate en aan welke factoren dit exact te wijten is, zal in de toekomst moeten worden aangetoond in verdere prospectieve cohortstudies.

Belangenvermenging/financiering

Dit onderzoek werd financieel ondersteund door de ‘March of Dimes Birth Defects Foundation’ (New York) en de ‘National Health and Medical Research Council of Australia’. Geen belangenvermenging vermeld.

1. Bonduelle M, Desmyttere S, Buysse A, et al. Prospective follow-up study of 55 children born after subzonal insemination and intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1994;9:1765-9.
2. Kurinczuk JJ, Bower C. Birth defects in infants conceived by intracytoplasmic sperm injection: an alternative interpretation. BMJ 1997;315:1260-5.