Samenvatting

De auteurs rekruteerden hun patiënten in 'vier geheugenklinieken' in Amsterdam. Voor de diagnose werd gesteund op de criteria van het 'National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Alzheimer’s Disease and Related Disorders'. Voor de indeling werd gebruikgemaakt van de CAMDEXscore die vier gradaties onderscheidt: minimale, lichte, matige en ernstige vorm van dementie. Iedere patiënt diende een verzorger te hebben die tegelijkertijd de nodige gegevens scoorde. Van de 190 patiënten die in aanmerking kwamen, werden er uiteindelijk 168 gerandomiseerd: 83 kregen hydroxychloroquine (400 mg bij >65 kg, 200 mg bij <65 kg) en 85 patiënten kregen placebo. Er werden drie meetinstrumenten gebruikt. Met behulp van een ‘interview for deterioration in daily life in dementia (IDDD)’ werd de progressie van de dementie gemeten. Daarnaast werd de cognitieve functie gemeten via de ADAS-cog, waarbij vooral het geheugen, de taal en de oriëntatie aan bod kwamen. Het gedrag werd gescoord via de RMBP-checklist, die toelaat de problemen te meten die gebonden zijn aan het geheugen, de stemming en 'descriptieve' gedragingen. Een intention-to-treat analyse werd toegepast. De gemiddelde IDDD-score was ongeveer 11. Noch IDDD, noch ADAS-cog of RMBP gaven verschillen tussen de twee groepen. In beide groepen werden evenveel benzodiazepines, antidepressiva of neuroleptica gebruikt. Merkwaardig is dat het aantal ongewenste nevenwerkingen niet significant verschillend was: in de hydroxychloroquinegroep heeft 24% meer dan één bijwerking versus 18% in de placebogroep.Vijf mensen overleden (6%) in de hydroxychloroquinegroep tegenover twee (2%) in de placebogroep.

Bespreking

We beginnen met het einde: er werd geen verschil gevonden tussen het effect van hydroxychloroquine en placebo op de evolutie van Alzheimerpatiënten en dit na 18 maanden opvolging. En toch is het boeiend om even verder te lezen: deze studie bevestigt (nogmaals) dat het belangrijk is ook studies te publiceren met een negatief eindresultaat. De onderzoekers hadden nochtans heel wat argumenten om te geloven dat hun studie wel positief zou uitvallen. Reeds jaren is bekend dat endogene inflammatoire processen een rol spelen in de pathogenese van de Alzheimerziekte, onder meer door associatie van cytokines met seniele plaques. In vitro studies tonen aan dat de ß-amyloïde proteïnen, die het voornaamste bestanddeel van die plaques uitmaken, de cytokines kunnen stimuleren.Ten slotte wijzen sommige epidemiologische studies op de mogelijkheid dat anti-inflammatoire geneesmiddelen de Alzheimerziekte zouden kunnen voorkomen of afremmen 1,2.

Zijn de verwachtingen niet ingelost?

Dit is een methodologisch goed opgezette studie die 18 maanden duurde, en als dusdanig reeds de duur van de meeste andere studies ver overtreft. De auteurs geven zelf toe dat toediening van hydroxychloroquine gedurende meer dan 18 maanden misschien wel tot een resultaat zou leiden. De auteurs bespreken hoe het komt dat hun resultaten niet overeenkomen met de evidentie dat een inflammatoir proces aan de basis ligt van de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.

Zijn de verwachtingen niet ingelost?

Dit is een methodologisch goed opgezette studie die 18 maanden duurde, en als dusdanig reeds de duur van de meeste andere studies ver overtreft. De auteurs geven zelf toe dat toediening van hydroxychloroquine gedurende meer dan 18 maanden misschien wel tot een resultaat zou leiden. De auteurs bespreken hoe het komt dat hun resultaten niet overeenkomen met de evidentie dat een inflammatoir proces aan de basis ligt van de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.

Het verschil tussen de uitkomst van de klinische studies en de epidemiologische studies kan worden verklaard door twee hypothesen. Misschien berust het preventieve effect van NSAID's wel op een ander mechanisme, zoals de remming van het cyclo-oxygenase. De meest voor de hand liggende uitleg lijkt echter dat NSAID's misschien wel effectief zijn om de ziekte van Alzheimer te voorkomen, maar geen effect meer hebben als er een klinische dementie is ingetreden. Daarom pleiten de auteurs ook voor meer studies met NSAID’s in de preventie van Alzheimer, maar dan wel met jarenlange toediening.Het besluit van deze studie komt overeen met de negatieve uitkomsten van klinische studies met indometacine, prednisolon en diclofenac gecombineerd met misoprostol bij patiënten met de ziekte van Alzheimer 3-6. Eén en ander bewijst nogmaals dat we voorzichtig moeten zijn bij het doortrekken van gegevens uit de pathogenese naar klinische studies, en van mogelijke effecten op preventie naar effecten op de klinische evolutie.

Besluit

Hydroxychloroquine komt voorlopig niet in aanmerking voor de behandeling van Alzheimerpatiënten. Verder onderzoek is nodig om te zien of dit product een plaats heeft in de preventie van de ziekte van Alzheimer.

Belangenvermenging/financiering

Dit onderzoek werd gefinancierd door het Preventiefonds en de 'Stichting Polikliniek voor Geheugenstoornissen AMC' (Nederland). De firma Sanofi Winthrop leverde de studiemedicatie. Belangenvermenging is niet vermeld.

1. McGeer PL, Schulzer M, McGeer EG. Arthritis and anti-inflammatory agents as possible protective factors for Alzheimer’s disease: a review of 17 epidemiologic studies. Neurology 1996;47:425-32.
2. Anthony JC, Breitner JC, Zandi PP, et al. Reduced prevalence of AD in users of NSAIDs and H2 receptor antagonists: the Cache County study. Neurology 2000;54:2066-71.
3. Rogers J, Kirby LC, Hempelman SR, et al. Clinical trial of indomethacin in Alzheimer’s disease. Neurology 1993;43:1609-11.
4. Scharf S, Mander A, Ugoni A, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of diclofenac/misoprostol in Alzheimer’s disease. Neurology 1999;53:197-201.
5. Warner J, Butler R. Alzheimer’s disease. Clinical Evidence, 2001;6:693-704.
6. Aisen PS, Davis KL, Berg JD, et al. A randomized controlled trial of prednisone in Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Neurology 2000;54:588-93.