Samenvatting

Het doel van deze review was de klinische doeltreffendheid en veiligheid van rivastigmine te bepalen bij personen met de ziekte van Alzheimer. Men zocht in het Cochrane Controlled Trials Register, het Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group Register of Clinical Trials en alle andere relevante bronnen tot juli 2000. Alleen dubbelblinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde klinische studies werden geselecteerd waarin rivastigmine werd toegediend gedurende minstens twee weken.

Zeven studies met in totaal 3.370 patiënten werden geïncludeerd. Een hoge dosis rivastigmine (6-12 mg/ dag) in drie giften leverde een statistisch significante verbetering op voor verschillende eindpunten: de cognitieve functies (gewogen gemiddeld verschil of WMD -2,09; 95% BI -2,65 tot -1,54 op intention-to-treat basis) en de dagelijkse activiteiten (WMD-2,15; 95% BI -3,16 tot -1,13) over een periode van 26 weken. In de groep behandeld met rivastigmine werden na deze periode minder patiënten als ‘zwaar dement’ ingeschat dan in de placebogroep (OR 0,78; 95% BI 0,64 tot 0,94). Bij een dosis van 4 mg/dag was alleen een verbetering te merken voor de cognitieve functies. In de groep behandeld met een hoge dosis rivastigmine waren er significant meer cholinerge neveneffecten dan in de placebogroep (maagdarmstoornissen, hoofdpijn en duizeligheid). De reviewers besluiten dat rivastigmine een gunstig effect blijkt te hebben op cognitieve functies, dagelijkse activiteiten en de ernst van de dementie bij doses van 6 tot 12 mg/dag in studies over een periode van maximum 26 weken.

Bespreking

Personen met een licht tot matig ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer (MMSE is een screeningsinstrument voor dementie dat vooral het cognitief functioneren evalueert. De MMSE onderzoekt de volgende items: oriëntatie in tijd en ruimte, inprenting en reproductie van drie woorden, aandacht (het woord ‘wereld’ achterwaarts spellen of vanaf 100 telkens 7 aftrekken), taal (voorwerpen benoemen, een zin nazeggen, een verbale en een geschreven opdracht uitvoeren, een zin schrijven) en constructieve praxis (een tekening overtekenen). De score kan variëren van 0 tot 30 punten.">MMSE 10-26) lijken een tijdelijke verbetering of stabilisatie te hebben van cognitieve functies en dagelijkse vaardigheden in studies tot 26 weken. Andere primaire uitkomstmaten zoals de levenskwaliteit, het aantal opnames in verzorgingstehuizen, gedragsstoornissen, de globale klinische toestand en de graad van afhankelijkheid van derden worden niet beïnvloed. De neveneffecten vormen een belangrijk klinisch probleem: in de groep behandeld met een dosis van 6-12 mg/dag was het totaal aantal uitvallers en het aantal uitvallers als gevolg van neveneffecten beduidend hoger (respectievelijk 35% en 24%) dan in de lage dosisgroep (1-4 mg/dag) en de placebogroep (respectievelijk 17% en 9%). De studie-uitval was niet gelijk in elke groep maar wel degelijk geassocieerd aan de behandeling. Het gevolg hiervan kan een overschatting van het effect van de behandeling inhouden.

De conclusies die worden getrokken in verband met het effect van rivastigmine op het verdere verloop van de ziekte zijn volkomen voorbarig. In de vier geïncludeerde fase III-studies in deze systematische review, werden de proefpersonen, eens ze de maximaal getolereerde dosis innamen, verder gevolgd in een open-label studie van nog eens 26 weken. In deze fase waren de gerandomiseerde, dubbelblinde voorwaarden niet meer aanwezig. In deze verdere studies was er differentiële uitval en was er geen placebogroep meer. Na 2000 werden nog enkele niet-gerandomiseerde studies met langere follow-up gepubliceerd. Ook hier geldt dat deze resultaten met zeer grote voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd 1,2! Uit een weliswaar retrospectieve studie gedurende één jaar in Amsterdam bleek dat, hoewel de gunstige effecten van de behandeling met rivastigmine in grote klinische trials is aangetoond, het effect op groepsniveau marginaal is (6%) en dat de behandeling gepaard gaat met bijwerkingen bij 30-40% van de patiënten 3.

Besluit

Uit deze systematische review blijkt dat behandeling met rivastigmine op korte termijn een meetbaar effect heeft op cognitieve functies en dagelijks functioneren. Het is de vraag hoe relevant de gevonden resultaten zijn voor de praktijk. De effecten op langere termijn zijn niet duidelijk. Op basis van deze gegevens zijn er onvoldoende argumenten om rivastigmine systematisch aan dementerende patiënten voor te schrijven.

Belangenvermenging/financiering

Geen belangenvermenging gerapporteerd.

1. Farlow M, Anand R, Messina J Jr, et al. A 52-week study of the efficacy of rivastigmine in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Eur Neurol 2001;46:110.
2. Mc Millan H. Drug treatment of Alzheimer’s disease and responders to rivastigmine beyond 12 weeks. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:1078-9.
3. Richard E,Walstra GJ, Van Ampen J, et al. Rivastigmine bij de ziekte van Alzheimer; evaluatie van de eerste ervaringen en van gestructureerde effectmeting. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:24-7.