Minerva Kort biedt u korte commentaren op publicaties die door de redactie van Minerva zijn geselecteerd. Interessante en voor huisartsen relevante studies die niet direct in een ruimer kader kunnen of moeten worden besproken, krijgen een plaats in deze rubriek. Iedere selectie wordt kort samengevat en van enkele regels commentaar voorzien door een referent. De redactie van Minerva wenst u veel leesgenot.

Samenvatting

Erectiestoornissen vormen een veel voorkomende klacht (ongeveer 30 miljoen mannen in de Verenigde Staten) waarmee vooral mannen van middelbare leeftijd met coronaire hartziekte worden geconfronteerd. Momenteel wordt hiervoor meestal sildenafil voorgeschreven. Het verband tussen het optreden van acute cardiovasculaire aandoeningen en het gebruik van sildenafil is onderwerp van veel discussie. Bij mannen behandeld met sildenafil werden in verschillende landen overlijdens gerapporteerd.

De risicofactoren voor erectiestoornissen en coronaire hartziekte zijn vergelijkbaar: leeftijd, diabetes mellitus, arteriële hypertensie en roken. Het is bekend dat fysieke inspanning, zoals tijdens seksuele betrekkingen, klinisch manifeste coronaire ischemie kan uitlokken. Verhoogt het gebruik van sildenafil dit risico?

Deze prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie evalueert de cardiovasculaire effecten van sildenafil bij mannen tijdens de inspanning. De studie liep over acht maanden in een ambulant referentiecentrum. Bij 105 mannen tussen 43 en 87 jaar (gemiddeld 66 jaar) met een erectiele disfunctie en een bevestigde of zeer waarschijnlijke coronaropathie werden met een interval van één tot drie dagen (gemiddeld 24 uur) twee inspanningsechocardiogrammen (met fiets) afgenomen, telkens één uur na het innemen van sildenafil of placebo. In 92% van de gevallen was de dosis sildenafil 50 mg en in 8% van de gevallen 100 mg. Het echocardiogram was bedoeld om het hemodynamisch effect van sildenafil te beoordelen. Tevens werd de arteriële bloeddruk gemeten, de hartfrequentie bepaald en een elektrocardiogram afgenomen. In vergelijking met placebo stelden de onderzoekers geen significante verandering vast van de hartfrequentie bij inspanning, noch van de mobiliteit van de hartwand of de ejectiefractie. Men registreerde in de sildenafilgroep een vermindering van systolische bloeddruk van 7 mm Hg (95% BI -9 tot -4; p<0,001) zonder verandering van de diastolische bloeddruk. De auteurs concluderen dat bij mannen met een stabiele coronaropathie sildenafil geen effect heeft op de symptomen, de duur van de inspanning en het ontstaan of verergeren van inspanningsgebonden coronaire ischemie, vastgesteld met behulp van inspanningsechografie.

Bespreking

Geeft deze studie een duidelijk antwoord op de vraag of het gebruik van sildenafil voor erectiestoornissen bij mannen, in het bijzonder bij mannen met coronaire hartziekte, een klinisch risico inhoudt?

De studie beperkt zich tot het evalueren van de cardiovasculaire effecten van sildenafil bij de man met stabiele coronaropathie die nog in staat is een inspanning te leveren van ongeveer 4,5 MET (Metabolic Equivalent Tasks) onder sildenafil en van ongeveer 4,6 MET onder placebo. De inspanning geleverd tijdens seksuele betrekkingen met een vaste partner gedurende maximaal 30 seconden, wordt geschat op 3,3 tot 3,4 MET 1 of 2-3 MET tot 5-6 MET al naargelang van de houding bij coïtus 2 . Deze inspanning is vergelijkbaar met strijken, 2 km wandelen over een vlak terrein, behangen, een partijtje golfen of tuinieren 3 . Een guideline van het ‘American College of Cardiology’ en de ‘American Heart Association’ suggereert dat wanneer een patiënt geen tekens van ischemie vertoont op een inspanningselektrocardiogram tijdens een inspanning van 5 tot 6 MET, de kans op het ontwikkelen van coronaire ischemie tijdens seksuele betrekkingen gering is 4 . In deze studie van Arruda-Olson et al. vertoonden 11% van de patiënten uit de sildenafilgroep en 16% van de patiënten uit de placebogroep een positief inspanningselektrocardiogram. Volgens de criteria van de hierboven geciteerde richtlijn mogen deze mannen dus niet zomaar beschouwd worden als zouden zij een gering risico hebben tot het ontwikkelen van coronaire ischemie tijdens seksuele betrekkingen. Deze studie bezit een power van 80% om met de criteria van inspanningsechografie een significant verschil tussen twee behandelingen aan te tonen. Maar zij heeft, zoals de auteurs verder toegeven, onvoldoende power om de impact van de behandelingen op klinische situaties te evalueren.

De exclusiecriteria van de studie waren: astma, ernstige aortastenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie, instabiele angor, recent myocardinfarct (minder dan één maand), significante aritmie of voorkamerfibrillatie, congestief hartfalen, leverinsufficiëntie, nierinsufficiëntie of een systolische bloeddruk van minder dan 90 mm Hg, behandeling met dipyridamol, theofylline, erythromycine en cimetidine. Een behandeling met nitraten met vertraagde afgifte diende minstens 72 uur voor de test te worden gestopt. In de studies die werden uitgevoerd om sildenafil op de markt te krijgen, werden ook alcoholisten, personen met een actief peptisch ulcus en een proliferatieve diabetische retinopathie uitgesloten 5 . De combinatie van sildenafil met nitraatderivaten is gecontraïndiceerd (risico van hypotensie, verergering van coronaire ischemie met risico op acuut coronair accident). Eveneens gecontraïndiceerd zijn combinaties met molsidomine en linsidomine 6 .

Hoewel bij centra voor geneesmiddelenbewaking overlijdens werden geregistreerd van patiënten die sildenafil gebruikten, is het daarentegen niet mogelijk om een verhoogde incidentie van fataal infarct of coronaire ischemie door gebruik van sildenafil te bevestigen 7-10. Er bestaat veel bias (onder andere een gebrekkige melding van potentiële gevallen). Een herziening van de wetenschappelijk bijsluiter dringt zich op. Er bestaan risicogroepen van patiënten bij wie sildenafil niet werd getest en bij wie gevaarlijke medicamenteuze interacties mogelijk zijn.

Financiering/belangenvermenging

Deze studie werd gefinancierd door de ‘Mayo Foundation’ en de ‘American Heart Association’. Geen belangenvermenging vermeld.

Besluit

Het vaststellen van een erectiestoornis moet een aanleiding zijn om het cardiovasculaire risico van de patiënt te bepalen en om de patiënt te motiveren om zijn risico’s te beperken. Deze studie levert, evenmin als andere studies, geen bewijs voor de klinische veiligheid van sildenafil bij patiënten met coronaire hartziekte.

Literatuur

1. Bohlen JG, Held JP, Sanderson MO, Patterson RP. Heart rate, rate-pressure product, and oxygen uptake during four sexual activities. Arch Intern Med 1984;144:1745-8.
2. Wilson P, F Arday P, F Roelichter V (EDS). Cardiac rehabilitation: adult fitness and exercise testing. Philadelphia: Lea Febiger, 1981:333-53.
3. Meuleman E, Kingma J. Medicamenteuze behandeling van erectiestoornissen bij cardiovasculair belaste patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:167-71.
4. Cheitlin M, Hutter A, Brindis R, et al. Use of sildenafil (Viagra®) in patients with cardiovascular disease. Circulation 1999;99:168-77.
5. Management of erectile dysfunction. Therapeutics Letter 1999.
6. Interactions médicamenteuses: nouveautés 2002. Revue Prescrire 2002;22(229):437.
7. FDA Postmarketing safety of sildenafil citrate (Viagra®) 1998. http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/safety3.htm 
8. VIAGRA® Important prescribing information. http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/prescrib.pdf
9. Montastruc J. Risques cardiovasculaires du sildénafil (Viagra ®)? Revue Prescrire 2001;21(222):790.
10. Shakir SAW, Wilton LV, Boschier A, et al. Cardiovascular events in users of sildenafil: results from first phase of prescription event monitoring in England. BMJ 2001;322:651-2.