Samenvatting

Achtergrond

Veertig procent van de patiënten met type-II-diabetes ontwikkelt nefropathie. Daarnaast wordt terminaal nierfalen in 25 tot 42% van de gevallen veroorzaakt door diabetische nefropathie. Deze gegevens benadrukken het belang van vroegdetectie van diabetische nefropathie bij type-II-diabetici. Reeds werd aangetoond dat angiotensine-II-antagonisten de progressie van diabetische nefropathie bij type-I-diabetes vertragen. Deze resultaten kunnen echter niet worden geëxtrapoleerd naar type-II-diabetes waar de nefropathie volgens een ander mechanisme ontstaat.

Bestudeerde populatie

In de drie studies werden patiënten tussen 30 en 70 jaar met type-II-diabetes en nefropathie opgenomen. In de studie van Lewis et al en in die van Parving et al is ook hypertensie (systolische bloeddruk zittend >135 mm Hg, diastolische bloeddruk zittend >85 mm Hg) in de inclusiecriteria opgenomen. De inclusiecriteria voor de graad van nefropathie zijn verschillend voor de drie studies (zie tabel 1).

Niet-diabetische nefropathie was voor alle studies een exclusiecriterium. In de studie van Brenner werden ook recent MI, CVA, revascularisatie-ingreep en voorgeschiedenis van hartfalen in de exclusiecriteria opgenomen. Patiënten met kanker en een levensverwachting van minder dan twee jaar werden in de studie van Parving uitgesloten.

In de drie studies waren de verschillende karakteristieken gelijkmatig verdeeld over de groepen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bedroeg 60 jaar en de gemiddelde BMI was 30. Het aantal deelnemers en de gemiddelde bloeddruk, het gemiddeld HbA1c , de gemiddelde proteïnurie en het gemiddeld serumcreatinine van de deelnemers was verschillend voor de drie studies (zie tabel 1). In de studie van Lewis heeft 29% en in die van Parving 50% van de deelnemers een cardiovasculaire voorgeschiedenis.

Tabel 1: Graad van nefropathie en karakteristieken van de deelnemers in de studies van Lewis, Brenner en Parving.

Onderzoeksopzet

Het zijn alledrie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en multicenter studies. Na een wash-out periode voor ACE-inhibitoren en angiotensine-II-antagonisten (in de studie van Lewis ook voor Ca-blokkers) kregen de patiënten in de interventiegroepen, al naargelang van de studie, een bepaalde dosis irbesartan of losartan toegediend (zie tabel 2). Tijdens de behandelingsfase beoogde men een systolische tensie van ≤135 mm Hg en een diastolische tensie van ≥85 mm Hg. Wanneer met de maximaal toegelaten dosis studiemedicatie deze bloeddruk niet kon worden bereikt, werden antihypertensiva van andere klassen (diuretica, α -en ß-blokkers, centraalwerkende antihypertensiva en Ca-antagonisten (niet bij de studie van Lewis)) aan de behandeling toegevoegd. Tijdens de follow-up bepaalde men bloeddruk, eindpunten en nevenwerkingen.

Tabel 2: Gebruikte studiemedicatie in de studies van Lewis, Brenner en Parving.

Uitkomstmeting

In de studies van Lewis en van Brenner bestond het primaire eindpunt uit verdubbeling van serumcreatinine, terminaal nierfalen (nood aan dialyse of transplantatie, serumcreatinine ≥6,0 mg/dl) en totale mortaliteit. Het primaire eindpunt in de studie van Parving was de periode tussen de start van de studie en de ontwikkeling van nefropathie, gedefinieerd als een albuminurie >200 µg/min en 30% hoger dan de startwaarde gemeten tijdens twee opeenvolgende bezoeken.

Het secundaire eindpunt in de studies van Lewis en Brenner was een verzameling van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI, hartfalen met hospitalisatie en CVA (bij Lewis ook onderste lidmaatamputatie boven de enkel en bij Brenner ook onstabiele angor en nood aan coronaire of perifere revascularisatie). In de studie van Parving noteerde men als secundaire eindpunten veranderingen in albuminurie, creatinineklaring en herstel van albuminurie (albuminurie <20 µ/min).

Analyse gebeurde volgens het ‘intention-to-treat’ principe. In de studie van Lewis drukt men het effect uit in het relatief risico (RR), in de studie van Brenner gebruikt men hiervoor de relatieve risicoreductie (RRR) en in de studie van Parving berekent men, na correctie voor uitgangswaarde van microalbuminurie en bloeddruk, een hazard ratio (HR).

Resultaten

De gemiddelde duur van follow-up bedroeg 2,6 jaar in de studie van Lewis, 3,4 jaar in de studie van Brenner en 2 jaar in de Parving-studie. In elke studie stelde men na behandeling een verschil in gemiddelde bloeddruk vast (zie tabel 3). Enkel in de studies van Lewis en Parving was na behandeling de gemiddelde bloeddruk in de placebogroep significant hoger dan in de interventiegroepen (respectievelijk p=0,001 en p=0,004).

Zowel in de studie van Lewis als in die van Brenner is het primaire eindpunt in de sartaangroepen significant gedaald. Er was een significante daling in verdubbeling van serumcreatinine en ontwikkeling van terminaal nierfalen, maar niet in totale mortaliteit (zie tabel 4). In de studie van Lewis stelde men tussen de groepen geen significante verschillen vast in de secundaire eindpunten. In die van Brenner zag men daarentegen wel significante verschillen wat hartfalen, proteïnurie en nierfunctie betreft. Voor hartfalen was er een risicoreductie van 32% (p=0,005) in de losartangroep. De proteïnurie daalde met 35% (p<0,001) en het verlies in glomerulaire filtratie was 15,2% (p=0,01) lager in de losartangroep. Wanneer de resultaten in de studies van Lewis en Brenner, zowel wat primaire als secundaire eindpunten betreft, werden gecorrigeerd voor de uitgangsvariabelen en gemiddelde bloeddruk, waren er geen significante verschillen.

Tabel 4: Primaire eindpunten in de studies van Lewis en Brenner.

In de studie van Parving et al was er in de twee interventiegroepen een significante daling van de ontwikkeling van nefropathie vergeleken met placebo (HR=0,56; 95% BI 0,31 tot 0,99; p=0,05 voor behandeling met 150 mg irbesartan en HR=0,32; 95% BI 0,15 tot 0,65; p<0,001 voor behandeling met 300 mg irbesartan). Het verschil tussen deze twee groepen is niet significant. De daling in microalbuminurie en het herstel van normoalbuminurie, twee secundaire eindpunten, waren verschillend in de drie groepen (zie tabel 5). Er was geen significant verschil in daling van creatinineklaring. De daling in microalbuminurie was significant groter in de totale sartaangroep dan in de placebogroep (p<0,001) en kleiner in de groep met 150 mg dan in die met 300 mg. Er was significant meer herstel van normoalbuminurie in de groep met 300 mg dan in de placebogroep (p=0,006). In geen enkele studie zag men tussen de interventiegroepen en de placebogroepen een significant verschil in staken van de studiemedicatie. In de studie van Lewis zag men per 1.000 dagen behandeling significant minder nevenwerkingen in de irbesartangroep vergeleken met de amlodipine- en de placebogroep (p=0,002). In de studie van Parving stelde men in de totale irbesartangroep significant minder nevenwerkingen vast vergeleken met de placebogroep (15,4% versus 22,8%; p=0,02). Alle auteurs besluiten dat angiotensine- II-receptorantagonisten renoprotectief werken bij type-II-diabetes mellitus, onafhankelijk van hun bloeddrukverlagend effect.

Tabel 5: Resultaten van de studie van Parving et al.

Belangenvermenging/financiering

De studies van Lewis en Parving werden gesponsord door Bristol-Myers en Sanofi-Synthelabo, die van Brenner door de firma Merck. Alle auteurs zijn verbonden aan farmaceutische bedrijven.

Bespreking

In 1998 bedroeg de prevalentie van diabetes als oorzaak van terminaal nierfalen in Vlaanderen 103 per miljoen inwoners (60 in 1993) en van renale vaataandoeningen 94 per miljoen inwoners (57 in 1993) 1 . Van de nieuwe patiënten die in 1998 in Vlaanderen met niervervangende therapie startten, leed de grootste groep aan diabetische nefropathie (22,6%) gevolgd door renale vaataandoeningen (22,3%). Deze cijfers illustreren het belang van de preventie van renale aandoeningen niet alleen voor de volksgezondheid maar ook voor de budgettaire weerslag die zij veroorzaken.

De pathogenese van type-I-diabetes houdt duidelijk verband met de hyperglycemie die ontstaat door de destructie van de insulineproducerende bètacellen. Type-II-diabetes daarentegen is een meer complexe aandoening waarvoor een wisselende graad van bètaceldisfunctie, perifere insulineresistentie en een abnormaal hepatisch glucosemetabolisme als pathogenetische factoren werden geïdentificeerd. Hoewel studies hebben aangetoond dat een vermindering van de hyperglycemie in type-II-diabetes het risico op micro- angiopathische verwikkelingen reduceert, dient de therapeutische interventie meer gericht te zijn op het globaal cardiovasculair risicoprofiel. Overgewicht, hypertensie en hyperlipidemie komen vaak voor bij type-II-patiënten en hebben waarschijnlijk een even grote invloed op het ontstaan van complicaties als hyperglycemie.

Als we vanuit dit perspectief de patiëntenpopulaties bekijken die in de drie studies zijn opgenomen, moeten wij vaststellen dat hier de typische type-II-diabetespatiënt bestudeerd wordt. Een gemiddelde leeftijd tussen 57 en 60 jaar, gemiddelde body mass index (BMI) van boven 30, gemiddelde bloeddruk in de hypertensieve range, cardiovasculaire antecedenten en lipidenstoornissen zijn in belangrijke mate aanwezig bij de patiënten. In de studie van Brenner bestaat er, wat cardiovasculaire antecedenten betreft, toch een zeker onevenwicht ten nadele van de placebogroep: in de placebogoep zijn er 10 patiënten meer met angina pectoris dan in de interventiegroep, 19 meer met myocardinfarct en 37 meer met lipidenstoornissen. Hoewel deze verschillen niet statistisch significant zijn, kan een cumulatief effect op de samengestelde uitkomstmaat (waaronder overlijden) niet worden uitgesloten.

Bij aanvang verschillen de studiepopulaties in de ernst van de renale aantasting. In de studie van Parving zijn patiënten met een normale nierfunctie en met een geringe proteïnurie (microproteïnurie) ingesloten. De patiënten in de studies van Brenner en Lewis hebben een gelijkwaardige graad van nierinsufficiëntie en proteïnurie.

Over de keuze van het geneesmiddel in de interventiegroep is zeker commentaar te geven. Het is duidelijk dat om ‘niet-wetenschappelijke’ redenen in deze drie studies de voorkeur werd gegeven aan sartanen boven ACE-inhibitoren om het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) te remmen. Nefrologen gebruikten immers reeds geruime tijd ACE-remmers om de evolutie van de nefropathie van type-II-diabetes te beïnvloeden. Deze praktijk was niet uitsluitend gebaseerd op de analogie met andere proteïnurische nierziekten maar vooral op de resultaten van kleinere reeds gepubliceerde studies 2 .

Het feit dat in de twee studies met patiënten met een aangetoonde diabetische nefropathie werd gestopt met het toedienen van ACE-inhibitoren, is ethisch niet te verantwoorden. De studie met losartan werd door de stuurgroep overigens voortijdig stopgezet. Ondertussen waren gegevens bekend dat ACE-inhibitoren een daling veroorzaakten van de incidentie van cardiovasculaire incidenten bij patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief deze met diabetes 3 . Uiteraard waren vergelijkende studies tussen ACE-inhibitoren en sartanen niet aan de orde. Men moet dan zeer grote aantallen patiënten includeren om met voldoende power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power enig verschil te kunnen aantonen tussen beide therapieën.

Het is onbegrijpelijk waarom in de studie van Lewis et al een arm werd opgenomen die amlodipine als voornaamste antihypertensivum ontving. Reeds bij de start van deze studie was bekend dat calciumantagonisten van de dihydropyridineklasse een verergering van proteïnurie van diverse oorsprong konden veroorzaken, zeker wanneer de systemische bloeddruk niet onder controle is 4-7 . De toename van proteïnurie en de ermee gepaard gaande progressie van de nierinsufficiëntie heeft in een studie in hypertensieve nefropathie aanleiding gegeven tot het voortijdig stopzetten van de amlodipine-arm 8 .

De bloeddrukwaarden die in de studies werden bereikt, staan ver van wat heden in richtlijnen wordt vooropgesteld voor diabetici met nefropathie. Ook de groepen met sartanen als voornaamste antihypertensivum bereiken deze streefwaarden niet. Het is derhalve mogelijk dat er toch een plaats is voor de combinatie van sartanen met calciumantagonisten, vermits deze laatste groep een sterk bloeddrukverlagend effect hebben.

In de studies van Lewis en Brenner worden de renale eindpunten (verdubbeling van de creatininaemie en de start van niervervangende therapie) beschouwd als harde eindpunten 9 . Het ontstaan van macroalbuminurie, als eindpunt gebruikt in de studie van Parving, is een intermediair eindpunt waarvoor de verantwoording uit epidemiologische studies komt. Het primaire eindpunt van de studie van Brenner is een gecombineerd renaal en cardiovasculair eindpunt. Wanneer we de harde cardiovasculaire uitkomsten afzonderlijk beschouwen, vinden wij geen verschil tussen losartan en placebo.

We kunnen besluiten dat deze studies met sartanen de evidentie versterken om het renine- angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) te onderdrukken ter preventie van de nefropathie bij type-II-diabetes. Bovendien wordt nogmaals aangetoond dat dihydropyridine-calciumantagonisten, gebruikt zonder gelijktijdige onderdrukking van angiotensine II, een negatieve invloed hebben op de evolutie van nierziekten met proteïnurie. Als men het RAAS met sartanen onderdrukt bij patiënten met type-II-diabetes beïnvloedt men vooral de evolutie van de nefropathie, maar niet de mortaliteit door cardiovasculaire oorzaken.

Is op basis van deze studies het meer verantwoord om sartanen voor te schrijven aan type-II-diabetici? Waarschijnlijk niet. De ACE-inhibitoren hadden hun werkzaamheid in type-II-diabetes reeds bewezen in kleinere studies: ze vertonen hetzelfde nevenwerkingspatroon als de sartanen (met uitzondering van hoest), zijn (voorlopig) goedkoper en hebben meer effect bewezen in de (secundaire) preventie van cardiovasculaire aandoeningen, wat een niet te verwaarlozen aspect is in de globale aanpak van de patiënt met type-II-diabetes.

Aanbeveling voor de praktijk

ACE-inhibitoren zijn nog steeds te verkiezen boven sartanen bij de behandeling van diabetische nefropathie.

De redactie

1. Nederlandstalige Belgische Vereniging voor Nefrologie. Registratie van de gegevens betreffende niervervangende therapie in Vlaanderen 1998. http://www.nbvn.be
2. HOSTETTER TH. Prevention of endstage renal disease due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:910-2.
3. MANN JFE, GERSTEIN HC, POGUE J, et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Int Med 2001;134:629-36.
4. GARINI G, MAZZI A, BUZIO C, et al. Renal effects of captopril, indomethacin and nifedipine in nephrotic patients after an oral protein load. Nephrol Dial Transplant 1996;11:628-34.
5. AGARDH CD, GARCIA-PUIG J, CHARBONNEL B, et al. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine. J Hum Hypertension 1996;10:185-92.
6. ABOTT K, SMITH A, BAKRIS GL. Effects of dihydropyridine calcium antagonists on albuminuria in patients with diabetes. J Clin Pharmacol 1996;36:274-9.
7. HESS B. Reduced proteinuria after cessation of long-acting, osmotic release nifedipine GITS in diabetic nephropathy (Letter). Nephrol Dial Transplant 1997;12:1772-3.
8. AGODOA LY, APPEL L, BAKRIS GL, et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis. JAMA 2001;285: 2719-28.
9. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus. Document CPMP/EWP/1080/00. http://www.emea.eu.int