Deze systematische review met meta-analyse van goede kwaliteit toont dat bij patiënten met persisterende astma onder ICS-LABA, triple therapie met ICS-LABA-LAMA, in vergelijking met bitherapie, geassocieerd is met significant minder ernstige exacerbaties en een bescheiden verbetering in de astmacontrole, zonder significante verschillen in levenskwaliteit of mortaliteit.

Bij patiënten met een COPD-graad II of III onder een onderhoudsbehandeling met de associatie inhalatiecorticosteroïden/LABA (en dikwijls ook LAMA), is niet aangetoond dat het gedurende 10 dagen nemen van budesonide 400 μg/formoterol 12 μg 2x/dag, een verdubbeling van de onderhoudsbehandeling, bij het begin van de symptomen van een bovenste luchtweginfectie effectief is op het vlak van de incidentie van exacerbaties. Het vermindert wel het risico van ernstige exacerbaties (waarvoor hospitalisatie vereist is), maar dit was een secundaire uitkomstmaat waarvoor bevestiging noodzakelijk is.

Deze systematische review met meta-analyses van goede methodologische kwaliteit maar met beperkingen die gelinkt zijn aan ernstige tekortkomingen van de voorafgaande studies zelf, toont aan dat bij patiënten met COPD het gebruik van de tripletherapie met LABA+LAMA+inhalatiecorticosteroïden resulteert in een daling van het aantal matige tot ernstige exacerbaties versus bitherapie LABA+LAMA of monotherapie LAMA (tiotropium). Wij denken dat supplementaire gegevens, met name beter gedefinieerde populaties vooral inzake de frequentie van exacerbaties, noodzakelijk zijn. Op vlak van secundaire uitkomstmaten wordt er een verbetering in longfunctie (ESW einddiagnose) en een verbetering in levenskwaliteit (SGRQ) vastgesteld zonder dat deze de klinische relevantie bereikt, welke subgroep we ook in beschouwing nemen. Er wordt geen significant verschil gevonden op vlak van mortaliteit. Met inhalatiecorticosteroïden wordt een significante toename van het risico van pneumonie vastgesteld alhoewel de korte duur van de studies belet om het effect op lange termijn te meten alsook het reëele aantal gevallen van pneumonie op jaarbasis.

Inhalatiecorticosteroïden kunnen bij patiënten met matig COPD zonder frequente exacerbaties en behandeld met een triple therapie bestaande uit LAMA/LABA/ICS op een veilige manier zonder klinisch relevante daling van de longfunctie en zonder toename van het aantal exacerbaties gestopt worden. Een subgroepanalyse suggereert dat het risico van exacerbaties wel zou kunnen toenemen bij patiënten met verhoogde eosinofilie. Hoe dit in de praktijk geïmplementeerd zou kunnen worden, is nog erg onduidelijk.

Deze nested case-control studie toont aan dat bij patiënten met COPD tijdens de eerste 30 dagen na de start van een behandeling met langwerkende bronchodilatoren een statistisch significant verband optreedt met ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Dat verband werd niet teruggevonden bij patiënten die deze middelen gedurende een lange tijd gebruikten.

Deze systematische review met meta-analyses van goede kwaliteit toont aan dat een associatie van twee bronchodilatatoren (LAMA + LABA) zekerder en effectiever is dan een associatie LABA + inhalatiecorticosteroïden in geval van COPD; het bewijs berust echter alleen op de significante resultaten van slechts één van de 11 geïncludeerde studies.

Deze systematische review van de Cochrane Collaboration, alsook de geïncludeerde studies zijn van goede methodologische kwaliteit. Bij patiënten met matig tot ernstig COPD is umeclidinium over een periode van 12 tot 52 weken effectiever dan placebo voor de preventie van matige exacerbaties en voor de verbetering van kwaliteit van leven, dyspnoe en ESW. De 4 geïncludeerde RCT’s zijn gefinancierd door GSK, de producent van umeclidinium.

De TRINITY-studie is van goede methodologische kwaliteit en onderzoekt het effect van een vaste tritherapie (beclometason, formoterol en glycopyrronium) bij COPD-patiënten in stadium 3 of 4 en groep B of D. De vermindering van aantal exacerbaties met de vaste tritherapie versus tiotropium in monotherapie is zeer gering (0,2 exacerbaties per patiëntjaar). Het onderzoeksprotocol komt echter niet overeen met de therapeutische step-up die de GOLD-richtlijn voorstelt en dat wijst er nogmaals op hoe moeilijk het is voor zorgverstrekkers om het therapeutische effect te evalueren zoals Minerva al aanhaalde bij de bespreking van de TRILOGY-studie.

Deze systematische review met meta-analyses van de Cochrane Collaboration toont aan dat het effect van een triple therapie met een langwerkend bèta-2-mimeticum + een inhalatiecorticosteroïd + tiotropium versus alleen tiotropium zich beperkt tot een vermindering van het aantal hospitalisaties. Dat resultaat is echter gebaseerd op slechts 2 studies. Voor exacerbaties volstaan de gegevens niet om besluiten te formuleren. De triple therapie versus alleen tiotropium geeft geen verschil in ongewenste effecten. De duur van de meeste geïncludeerde studies is (zeer) kort. Deze systematische review brengt voor zorgverleners geen nuttige elementen aan bij de keuze tussen de verschillende inhalatiegeneesmiddelen als onderhoudsbehandeling voor patiënten met COPD, omdat andere vergelijkingen ontbreken (dubbele versus enkele bronchodilatatie, triple therapie versus langwerkende bèta-2-mimetica + inhalatiecorticosteroïden, triple therapie versus langwerkende anticholinergica + inhalatiecorticosteroïden). Op basis van deze review weten we ook niet duidelijk bij welke subgroep(en) van patiënten de behandeling effectief zou kunnen zijn.

Deze studie evalueert het effect van een therapeutische step-up die vertrekt van de associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een inhalatiecorticosteroïd, wat niet overeenstemt met de richtlijnen van GOLD 2017 die voor de COPD-patiënten in groep D de associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een langwerkend anticholinergicum als eerste stap en, bij aanhoudende exacerbaties, de toevoeging van een inhalatiecorticosteroïd aan de associatie aanbeveelt. De studie is volledig uitgevoerd onder de hoede van de producent van de triple therapie. De resultaten zijn ook hier weer uitgedrukt in aantal exacerbaties. Het verschil in aantal patiënten met minstens 1 matige tot ernstige exacerbatie is in de publicatie statistisch niet getoetst. Hiervoor hebben we zelf de berekening gemaakt. De studie maakt ook niet duidelijk voor welke subgroep(en) van patiënten de triple therapie werkzaam zou zijn. De resultaten zouden artsen dus kunnen aanzetten om een triple therapie te starten bij alle COPD-patiënten die overeenkomen met deze studiepopulatie. Bijkomend onderzoek is echter nodig om te bepalen of het nuttig is om bij COPD-patiënten in groep D een inhalatiecorticosteroïd toe te voegen aan de associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een langwerkend anticholinergicum.

Deze RCT onder strakke controle van de producent van indacaterol/glycopyrronium heeft een onderzoeksduur van 52 weken en toont aan dat deze associatie klinisch weinig belangrijke voordelen aanbrengt versus salmeterol/fluticason bij patiënten met stabiele COPD (Groep B en D volgens GRADE 2015). Op ernstige exacerbaties en op mortaliteit heeft indacaterol/glycopyrronium geen effect. Op basis van de resultaten van deze RCT moet men minstens 20 patiënten (95% BI van 13 tot 44) gedurende 1 jaar behandelen met een LABA plus een LAMA om 1 exacerbatie (zowel milde, matige als ernstige) te vermijden. Met dezelfde combinatie moet men gedurende 1 jaar 18 patiënten (95% BI van 11,3 tot 47,5) behandelen om bij 1 patiënt de minimale klinisch relevante verbetering van 4 punten te bekomen op de St George`s Respiratory Questionnaire voor COPD.

De RCT’s in deze systematische review met meta-analyse maken een rechtstreekse vergelijking tussen tiotropium en salmeterol als toevoeging aan de behandeling van astma die onvoldoende onder controle is met alleen inhalatiecorticosteroïden. De bewijskracht is beperkt door de korte duur van de studies (niet langer dan 6 maanden). Door de onvoldoende precisie van de resultaten weten we niet hoe beide molecules zich positioneren ten opzichte van elkaar op het vlak van exacerbaties en ernstige ongewenste effecten. Aangezien het gebruik van LABA’s (salmeterol) beter wetenschappelijk onderbouwd is, blijven ze eerste keuze als toevoeging bij de behandeling van astma die onvoldoende onder controle is met alleen inhalatiecorticosteroïden. Lopende studies zullen uitmaken of we deze aanbeveling kunnen bevestigen of moeten ontkrachten.

Deze studie kan bij patiënten met matig of ernstig COPD die allen tiotropium krijgen, geen meerwaarde aantonen van een behandeling met een tweede langwerkende bronchodilatator en een inhalatiecorticosteroïd op het aantal exacerbaties, ook al zijn er voordelen zijn voor secundaire eindpunten. Er is een hoge studieuitval, vooral in de groepen die geen inhalatiecorticosteroïd krijgen. De bestaande richtlijnen voor COPD blijven gelden: volgens de behoefte van de patiënt een anticholinergicum ofwel een β2-mimeticum gebruiken vanaf stadium II en inhalatiecorticosteroïden vanaf stadium III, indien er ook frequente exacerbaties optreden en deze behandeling slechts verderzetten bij gunstige klinische respons(7).