Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT, uitgevoerd bij patiënten met hartfalen met bewaarde ejectiefractie (HFpEF) én obesitas, toont dat 2,4 mg semaglutide eenmaal per week subcutaan toegediend, de cardiale symptomen en lichamelijke beperkingen aanzienlijk verbetert en leidt tot een groter gewichtsverlies op 52 weken. Deze resultaten suggereren dat semaglutide een belangrijke behandeloptie zou kunnen zijn voor deze populatie. Semaglutide wordt echter geassocieerd met meer onderbrekingen van de behandeling, voornamelijk als gevolg van gastro-intestinale effecten. De auteurs wijzen ook op bepaalde beperkingen van de studie, met name de beperkte follow-up van één jaar, de lage vertegenwoordiging van niet-blanke deelnemers en het ontbreken van de evaluatie van ziekenhuisopnames voor hartfalen.

Deze triple geblindeerde RCT van zeer goede methodologische kwaliteit toont aan dat het gebruik van eenmaal daags oraal semaglutide 50 mg bij volwassenen met overgewicht of obesitas zonder type 2-diabetes leidt tot een significant grotere afname van het lichaamsgewicht vergeleken met placebo na 68 weken behandeling. Het is echter nog onduidelijk wat de effecten zijn op lange termijn, zowel wat de duurzaamheid van het gewichtsverlies als de veiligheid van de medicatie betreft.

Deze RCT van uitstekende methodologische kwaliteit toonde een significant gewichtsverlies bij de meeste obese adolescenten van een kleine groep die behandeld werd met semaglutide en gelijktijdige leefstijlaanpassingen, in vergelijking met een placebogroep met alleen leefstijlaanpassingen. Omdat er momenteel te veel onzekerheid is over de vraag of het effect na één jaar aanhoudt, de grote variabiliteit in de individuele respons en het ontbreken van een duidelijk evalueerbare risico-batenverhouding, moet het gebruik van semaglutide bij adolescenten worden voorbehouden aan patiënten die worden behandeld door gestructureerde en ervaren multidisciplinaire groepen. Daarenboven moeten deze patiënten worden geïncludeerd in goed uitgevoerde studies die zijn goedgekeurd door ethische commissies of minstens geregistreerd zijn.

Deze systematische review met meta-analyse concludeert dat bij volwassenen met overgewicht en obesitas fentermine-topiramaat en GLP-1-receptoragonisten de meest effectieve geneesmiddelen voor gewichtsverlies blijken te zijn; van de GLP-1-agonisten is semaglutide wellicht het meest effectief. Voor Minerva vertoont deze studie te veel bias om praktische implicaties te hebben. Ze is vooral gericht op de FDA en gaat voorbij aan EMA en een zeer belangrijk deel van de Europese literatuur over toxiciteit van geneesmiddelen.

Deze correct uitgevoerde metaregressieanalyse van individuele patiëntgegevens komende uit arbitrair gekozen RCT’s toont op een indirecte manier aan dat wekelijks subcutaan semaglutide 1 mg in vergelijking met dagelijks oraal empagliflozine 25 mg na 52 weken leidt tot een statistisch significante sterkere daling van HbA1c en lichaamsgewicht bij patiënten met type 2-diabetes mellitus, onvoldoende onder controle met metformine in monotherapie. De verlaging van het HbA1c met 0,6% onder semaglutide in vergelijking met empagliflozin, zou men theoretisch als een klinisch relevant verschil kunnen beschouwen. Dit zou echter wel aangetoond moeten worden in een methodologisch degelijk uitgevoerde studie.

Uit deze systematische review met meta-analyse blijkt dat SGLT2-inhibitoren en GLP-1-analogen die bij aanvang zonder metformine worden toegediend, het risico van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen verminderen in vergelijking met placebo bij patiënten met type 2-diabetes én een verhoogd risico van cardiovasculaire gebeurtenissen. De auteurs plaatsen in de meta-analyse de 3 medicamenteuze hyperglykemiebehandelingen ter preventie van cardiovasculaire complicaties bij type 2-diabetes conceptueel op hetzelfde niveau: metformine, SGLT2-inhibitoren en GLP-1-analogen. De gedetailleerde analyse van deze meta-analyse vergeleken met de kwaliteit van het bewijs in de literatuur, laat niet toe om dit idee te ondersteunen. Alleen studies speciaal opgezet om te beantwoorden aan deze conceptualisatie (inclusie van patiënten bij het begin van hun aandoening, langdurige follow-up, directe vergelijkingen) kunnen een voldoende niveau van bewijs leveren.

Deze dubbelblinde, 2:1-gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie van goede methodologische kwaliteit toont dat de GLP-1-analoog semaglutide, in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging, een significante gewichtsreductie oplevert na 68 weken behandeling bij volwassenen met overgewicht en gewichtsgerelateerde comorbiditeiten of bij volwassenen met obesitas zonder diabetes mellitus. De langetermijneffecten, met name behoud van gewichtsverlies, noodzaak van een onderhoudsbehandeling, effect op comorbiditeit en mortaliteit, late ongewenste effecten, moeten nog worden geëvalueerd alvorens het geneesmiddel op grote schaal in te zetten in de dagelijkse praktijk.

Deze multicenter dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie van goede methodologische kwaliteit toont aan dat semaglutide in vergelijking met canagliflozine leidt tot een statistisch significant sterkere daling van HbA1c en gewichtsreductie bij een geselecteerde groep type 2-diabetespatiënten die onvoldoende gecontroleerd zijn onder metformine.

Deze systematische review met netwerkmeta-analyse van goede methodologische kwaliteit die 3 orale antidiabetica met elkaar vergelijkt, toont aan dat het gebruik van de SGLT-2-inhibitoren (gliflozines) en van GLP-1-analogen (incretinemimetica) geassocieerd is met een lagere globale mortaliteit in vergelijking met het gebruik van DPP-4-inhibitoren (gliptines) of placebo of geen behandeling.

Uit twee systematische reviews met meta-analyse blijkt dat GLP-1-analogen een veilig alternatief zijn voor basaal insuline in het titratieschema van glykemieverlagende behandeling voor patiënten met type 2-diabetes mellitus. Langwerkende preparaten zijn hierbij effectiever gebleken dan kortwerkende preparaten.

Het effect van GLP-1-analogen op ‘harde’ eindpunten zoals cardiovasculaire gebeurtenissen en progressief nierfalen blijft momenteel nog onduidelijk. Met liraglutide kon geen effect op een daling van de nierfunctie, noch op het optreden van terminaal nierlijden versus placebo aangetoond worden in een studie met een samengesteld cardiovasculair eindpunt als primaire uitkomstmaat. Een statistisch significante winst op cardiovasculair vlak kon men niet aantonen met exenatide versus placebo bij patiënten met type 2-diabetes en een belangrijke cardiovasculaire voorgeschiedenis.

Deze RCT onderzoekt de werkzaamheid van liraglutide voor de preventie van type 2-diabetes bij patiënten met prediabetes en obesitas of overgewicht en minstens 1 risicofactor. Een behandeling gedurende 3 jaar met liraglutide 3 mg in combinatie met meer fysieke activiteiten en een beperking van de calorie-inname, vermindert het risico van het ontstaan van type 2-diabetes. Het uitstel van de incidentie van type 2-diabetes kan toegeschreven worden aan het onmiddellijke effect van liraglutide op de nuchtere glykemie. Deze studie levert geen harde argumenten die een verband aantonen tussen gewichtsverlies en de primaire uitkomstmaat. Er zijn talrijke ongewenste effecten vastgesteld en het aantal borstkankers is verontrustend.

Uit een grote progressieve cohortstudie kunnen we besluiten dat het gebruik van GLP-1-analogen en DPP-4-inhibitoren bij patiënten met type 2-diabetes mellitus niet gepaard gaat met een toename van pancreatitis. Een andere grote retrospectieve cohortstudie suggereert dat GLP-1-analogen, maar niet DPP-4-inhitoren, geassocieerd zijn met galblaaslijden. Verder onderzoek is echter noodzakelijk om dit te bevestigen.

Deze dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toont aan dat toevoeging van liraglutide aan een insulinebehandeling bij type 1-diabetespatiënten leidt tot een statistisch significante daling van HbA1c, gewicht en gebruik van prandiale insuline. De klinische relevantie van de daling in HbA1c moet verder onderzocht worden, alsook de hogere incidentie van hypoglykemie met 1,2 mg liraglutide en van hyperglykemie met 1,8 mg liraglutide.

Het lijkt correct om te bevestigen dat liraglutide het cardiovasculaire risico niet doet toenemen. Het is echter op dit ogenblik niet mogelijk om op een objectieve manier te besluiten dat liraglutide een voordeel biedt op het vlak van cardiovasculaire risico’s bij patiënten met type 2-diabetes en een hoog cardiovasculair risico. Het hypoglykemiërende effect en het effect op gewicht staan vast, maar bij het voorschrijven van deze molecule moet men ook rekening houden met het financiële aspect.

Deze placebogecontroleerde RCT toont aan dat het toevoegen van liraglutide aan multipele dagelijkse insuline-injecties bij patiënten met onvoldoende gecontroleerde glykemiecontrole een statistisch significante verbetering geeft van HbA1c zonder verhoogd risico op hypoglykemie. Bovendien stelde men ook een daling van de insulinedosis en van het lichaamsgewicht vast. In hoeverre dit resultaat zich zal vertalen in een klinisch relevante winst op het vlak van harde uitkomstmaten en of deze combinatie ook op lange termijn veilig is, moet verder onderzocht worden.

Deze studie toont aan dat de dagelijkse onderhuidse toediening van twee doses exenatide bij patiënten met ongecontroleerde type 2-diabetes onder behandeling met glitazon, al dan niet gecombineerd met metformine, effectiever is dan placebo op gebied van verlaging van HbA1c en lichaamsgewicht. We beschikken niet over gegevens wat betreft morbimortaliteit. Gegevens over de ongewenste effecten zijn voor het grootste deel beperkt tot de korte termijn. Zoals een recente meta-analyse over geneesmiddelen die inwerken op het incretinesysteem besluit, moet de plaats van exenatide in de medicamenteuze strategie nog bepaald worden. Wanneer orale antidiabetica falen in geval van type 2-diabetes, is insuline (op dezelfde manier toegediend als exenatide) een meer bewezen en aanbevolen behandeling.