Deze dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde vervolgstudie toont aan dat suppletie met vitamine C (500 mg/d) vanaf de 18de week van de zwangerschap bij rokende moeders (4 tot 10 sigaretten per dag de week voorafgaand aan de inclusie) de longfunctie positief beïnvloedt en de kans op wheezing reduceert bij kinderen 5 jaar na de geboorte. In tegenstelling tot de vermindering van wheezing is de klinische relevantie van de verbetering in longfunctie minder duidelijk.

Deze systematische review concludeert dat het bestaande bewijs erop wijst dat bij ernstig astma macroliden in vergelijking met placebo een effect hebben op het aantal exacerbaties met nood aan hospitalisatie. Macroliden verminderen waarschijnlijk ernstige exacerbaties en mogelijk ook de symptomen. Andere voor- of nadelen kunnen echter niet worden uitgesloten omdat het bewijs van zeer lage kwaliteit is als gevolg van de heterogeniteit op vlak van patiënten en interventies, de onnauwkeurigheid en de rapporteringsbias. De resultaten waren voornamelijk afkomstig van één goed opgezette RCT met voldoende power. Het laatste besluit van Minerva, gepubliceerd in 2018 moet op basis van deze studie dus niet veranderen: “de clinicus [zou] dit type behandeling moeten voorbehouden – na de andere alternatieven te hebben afgewogen – voor patiënten met symptomatisch astma ondanks behandeling met inhalatiecorticosteroïden en langwerkende bèta-2-mimetica en bij wie een poging met tiotropium geen uitweg gaf”.

Deze methodologisch goed uitgevoerde systematische review met meta-analyses van de Cochrane Collaboration stoelt op matige en hoge kwaliteit van bewijs en toont een gunstige en significante impact van continue of intermittente antibioticaprofylaxe op de incidentie van COPD-exacerbaties bij patiënten ouder dan 65 jaar met matige tot ernstige COPD en frequente exacerbaties. Het risico van antimicrobiële resistentie moet verder worden onderzocht. Op basis van deze studie blijkt de impact op de kwaliteit van leven klinisch niet relevant.

Deze systematische review met meta-analyses van goede methodologische kwaliteit maar met beperkingen die gelinkt zijn aan ernstige tekortkomingen van de voorafgaande studies zelf, toont aan dat bij patiënten met COPD het gebruik van de tripletherapie met LABA+LAMA+inhalatiecorticosteroïden resulteert in een daling van het aantal matige tot ernstige exacerbaties versus bitherapie LABA+LAMA of monotherapie LAMA (tiotropium). Wij denken dat supplementaire gegevens, met name beter gedefinieerde populaties vooral inzake de frequentie van exacerbaties, noodzakelijk zijn. Op vlak van secundaire uitkomstmaten wordt er een verbetering in longfunctie (ESW einddiagnose) en een verbetering in levenskwaliteit (SGRQ) vastgesteld zonder dat deze de klinische relevantie bereikt, welke subgroep we ook in beschouwing nemen. Er wordt geen significant verschil gevonden op vlak van mortaliteit. Met inhalatiecorticosteroïden wordt een significante toename van het risico van pneumonie vastgesteld alhoewel de korte duur van de studies belet om het effect op lange termijn te meten alsook het reëele aantal gevallen van pneumonie op jaarbasis.

Inhalatiecorticosteroïden kunnen bij patiënten met matig COPD zonder frequente exacerbaties en behandeld met een triple therapie bestaande uit LAMA/LABA/ICS op een veilige manier zonder klinisch relevante daling van de longfunctie en zonder toename van het aantal exacerbaties gestopt worden. Een subgroepanalyse suggereert dat het risico van exacerbaties wel zou kunnen toenemen bij patiënten met verhoogde eosinofilie. Hoe dit in de praktijk geïmplementeerd zou kunnen worden, is nog erg onduidelijk.

Deze systematische review met meta-analyse van goede methodologische kwaliteit toont aan dat het gebruik van de SMART-methode bij patiënten die lijden aan persisterend astma vergelijkbaar is met het gebruik van ICS (al dan niet gecombineerd met LABA) op vlak van vermindering van exacerbaties. Deze effectiviteit is vooral gebaseerd op een samengesteld eindpunt bestaande uit astma-exacerbaties waarvoor systemische corticosteroïden noodzakelijk zijn, hospitalisaties of bezoeken aan een spoedgevallendienst. De huidige bewijzen voor kinderen tussen 4 en 11 jaar zijn beperkt, maar ze suggereren wel een vergelijkbare effectiviteit met SMART. Deze studie toont geen verband tussen SMART en verandering in levenskwaliteit. Het zou interessant zijn mochten volgende studies deze criteria analyseren.

Deze systematische review met meta-analyses van goede kwaliteit toont aan dat een associatie van twee bronchodilatatoren (LAMA + LABA) zekerder en effectiever is dan een associatie LABA + inhalatiecorticosteroïden in geval van COPD; het bewijs berust echter alleen op de significante resultaten van slechts één van de 11 geïncludeerde studies.

Dit onderzoek dat de resultaten van een oudere RCT opneemt en vergelijkt met deze van een nog lopend cohortonderzoek, toont aan dat bij patiënten met licht tot matig COPD de diagnostiek met spirometrie van COPD kan variëren in de tijd wanneer de gevonden waarden dicht bij de gekozen drempel liggen. Het onderzoek bevestigt ook het belang van rookstop in de evolutie van spirometrische waarden.

Deze systematische review van de Cochrane Collaboration, alsook de geïncludeerde studies zijn van goede methodologische kwaliteit. Bij patiënten met matig tot ernstig COPD is umeclidinium over een periode van 12 tot 52 weken effectiever dan placebo voor de preventie van matige exacerbaties en voor de verbetering van kwaliteit van leven, dyspnoe en ESW. De 4 geïncludeerde RCT’s zijn gefinancierd door GSK, de producent van umeclidinium.

De TRINITY-studie is van goede methodologische kwaliteit en onderzoekt het effect van een vaste tritherapie (beclometason, formoterol en glycopyrronium) bij COPD-patiënten in stadium 3 of 4 en groep B of D. De vermindering van aantal exacerbaties met de vaste tritherapie versus tiotropium in monotherapie is zeer gering (0,2 exacerbaties per patiëntjaar). Het onderzoeksprotocol komt echter niet overeen met de therapeutische step-up die de GOLD-richtlijn voorstelt en dat wijst er nogmaals op hoe moeilijk het is voor zorgverstrekkers om het therapeutische effect te evalueren zoals Minerva al aanhaalde bij de bespreking van de TRILOGY-studie.

Het injecteerbare 23-valent pneumokokkenvaccin vermindert het risico van pneumonie en acute exacerbatie bij patiënten met matig ernstige COPD (evidentie van matige kwaliteit). Een effect op de incidentie van pneumokokkenpneumonie (evidentie van lage kwaliteit) alsook op hospitalisatie en sterfte (evidentie van matige kwaliteit) kon niet aangetoond worden.

Deze studie evalueert het effect van een therapeutische step-up die vertrekt van de associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een inhalatiecorticosteroïd, wat niet overeenstemt met de richtlijnen van GOLD 2017 die voor de COPD-patiënten in groep D de associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een langwerkend anticholinergicum als eerste stap en, bij aanhoudende exacerbaties, de toevoeging van een inhalatiecorticosteroïd aan de associatie aanbeveelt. De studie is volledig uitgevoerd onder de hoede van de producent van de triple therapie. De resultaten zijn ook hier weer uitgedrukt in aantal exacerbaties. Het verschil in aantal patiënten met minstens 1 matige tot ernstige exacerbatie is in de publicatie statistisch niet getoetst. Hiervoor hebben we zelf de berekening gemaakt. De studie maakt ook niet duidelijk voor welke subgroep(en) van patiënten de triple therapie werkzaam zou zijn. De resultaten zouden artsen dus kunnen aanzetten om een triple therapie te starten bij alle COPD-patiënten die overeenkomen met deze studiepopulatie. Bijkomend onderzoek is echter nodig om te bepalen of het nuttig is om bij COPD-patiënten in groep D een inhalatiecorticosteroïd toe te voegen aan de associatie van een langwerkend bèta-2-mimeticum met een langwerkend anticholinergicum.

Deze RCT onder strakke controle van de producent van indacaterol/glycopyrronium heeft een onderzoeksduur van 52 weken en toont aan dat deze associatie klinisch weinig belangrijke voordelen aanbrengt versus salmeterol/fluticason bij patiënten met stabiele COPD (Groep B en D volgens GRADE 2015). Op ernstige exacerbaties en op mortaliteit heeft indacaterol/glycopyrronium geen effect. Op basis van de resultaten van deze RCT moet men minstens 20 patiënten (95% BI van 13 tot 44) gedurende 1 jaar behandelen met een LABA plus een LAMA om 1 exacerbatie (zowel milde, matige als ernstige) te vermijden. Met dezelfde combinatie moet men gedurende 1 jaar 18 patiënten (95% BI van 11,3 tot 47,5) behandelen om bij 1 patiënt de minimale klinisch relevante verbetering van 4 punten te bekomen op de St George`s Respiratory Questionnaire voor COPD.

Deze grote, goed opgezette SUMMIT-studie kan, in tegenstelling tot de vooropgestelde hypothese, geen effect op globale mortaliteit aantonen van fluticason, vilanterol of de combinatie van beide geneesmiddelen versus placebo, bij patiënten met matige COPD en met cardiovasculaire comorbiditeit of verhoogd cardiovasculair risico. Deze studie toont wel aan dat de onderzochte geneesmiddelen bij deze populatie geen schadelijke cardiovasculaire effecten hebben. Dat verhoogt de externe validiteit van het voorschrijven van fluticason, vilanterol of de combinatie van beide. De resultaten van de secundaire uitkomstmaten hebben alleen een verkennende waarde, maar stellen toch vragen bij het globale nut om langwerkende bèta-2-mimetica, inhalatiecorticosteroïden of de combinatie van beide voor te schrijven bij deze studiepopulatie.

Deze systematische review is methodologisch goed opgezet en includeert 13 studies waarvan er 12 gefinancierd werden door de producent van indacaterol, maar volgens de auteurs is het risico van bias gering. Bij patiënten met COPD is de verbetering in ESW en in kwaliteit van leven met indacaterol statistisch significant en klinisch relevant beter dan met placebo. Indacaterol heeft echter geen meerwaarde ten opzichte van andere langwerkende bèta-2-mimetica.

De vaste associatie fluticasonfuoraat + vilanterol in een eenmalige dosis per dag vermindert in beperkte mate de kans op een ernstige exacerbatie na 52 weken in vergelijking met fluticason in monotherapie (risicoverschil van 3,1%). Volgens de huidige gegevens veroorzaakt fluticason wel meer ongewenste effecten dan de andere inhalatiecorticosteroïden. Vilanterol is een nieuwe molecule en het blijft aangewezen om meer onderbouwde en goed gekende langwerkende bèta-2-mimetica te gebruiken.

Op basis van klinische en spirometrische gegevens van COPD-patiënten bevestigt deze Noorse studie dat de nieuwe GOLD-classificatie op klinische basis (ABCD-groepen) geen bewezen nut heeft voor het voorspellen van de mortaliteit.

Deze RCT met een dubbelblinde vergelijking van glycopyrronium versus placebo toont een statistisch significante meerwaarde aan van glycopyrronium voor verschillende spirometrische criteria (waaronder de evolutie van de ESW, de primaire uitkomstmaat). Voor sommige klinische criteria (exacerbaties, dyspnoescore) zijn de resultaten ook gunstig, maar de resultaten op het vlak van kwaliteit van leven (SGRQ) zijn klinisch niet relevant en het zijn allemaal secundaire uitkomstmaten; deze resultaten vragen dus om bevestiging. De vergelijking met het actieve product tiotropium gebeurde open-label en het verschil dat de auteurs vaststelden tussen glycopyrronium en tiotropium voor de werkzaamheid en de veiligheid is dus eerder indicatief.

Voor de behandeling van COPD heeft aclidinium alleen een bewezen effect op spirometrische eindpunten, op korte termijn en alleen voor de hogere doses (2 x 400 μg per dag). Het nut van aclidinium voor de preventie van matige tot ernstige exacerbaties (die hospitalisatie vereisen) is niet aangetoond.

De resultaten van dit literatuuroverzicht tonen geen statistisch significante en klinisch relevante meerwaarde aan van indacaterol ten opzichte van tiotropium en andere LABA voor de primaire uitkomstmaat in de studies. De conclusies van de auteurs zijn geen correcte weergave van de studieresultaten.

De resultaten van deze door de producent beheerde RCT met zijn talrijke methodologische beperkingen, tonen aan dat het nieuwe langwerkende bèta-2-mimeticum indacaterol bij de behandeling van COPD over een periode van 52 weken een beter effect heeft op de ESW dan placebo.

Deze studie onderzoekt gedurende vier jaar de effectiviteit van tiotropium versus placebo bij patiënten met matige tot zeer ernstige COPD. Er is geen statistisch significante winst in het verloop van de ESW noch in het aantal patiënten met minstens één exacerbatie. De winst in levenskwaliteit bereikt de drempel van klinische relevantie niet.

Deze meta-analyse levert geen soliede bewijzen voor de winst versus placebo van de toediening van inhalatiecorticosteroïden ter preventie van inspanningsgebonden bronchoconstrictie, noch in chronisch gebruik en zeker niet als éénmalige toediening vóór de inspanning, zowel bij volwassenen als bij kinderen. De behandelingen die nuttig gebleken zijn vóór inspanning zijn kortwerkende en langwerkende ß2-mimetica (noch frequent noch chronisch te gebruiken) of in mindere mate de inhibitoren van de mediatorenvrijzetting (sodiumcromoglicaat) of de leukotrieenreceptorantagonisten (montelukast in dit geval).

Bij het aanpassen van de behandeling bij patiënten met matig persisterend astma heeft men de keuze tussen het verhogen van de dosis inhalatiesteroïden en het toevoegen van een langwerkend ß2-mimeticum. De besproken RCT’s dragen argumenten aan ten gunste van het toevoegen van een langwerkend ß2-mimeticum 1. De dosis inhalatiesteroïden kan in dat geval onder geijkte controle verminderd worden zonder verlies van therapeutisch effect. Stopzetten van de inhalatiesteroïden is in deze indicatie af te raden. Het gebruik van inhalatiesteroïden en langwerkende ß2-mimetica in een vaste dosis wordt door deze studies niet onderbouwd. Verder onderzoek op lange termijn met klinische uitkomsten (nood aan peroraal corticosteroïdgebruik, hospitalisaties enzovoort) is nodig om een uitspraak te kunnen doen over het effect op lange termijn.