Cette synthèse méthodique avec méta-analyse de bonne qualité méthodologique montre que chez les patients souffrant d'asthme persistant sous l'association CSI-LABA, la trithérapie CIS-LABA-LAMA, par rapport à la bithérapie, est associée à significativement moins d'exacerbations sévères et à des améliorations modestes du contrôle de l'asthme sans différences significatives de qualité de vie ou de mortalité.

Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, sur une durée d’un an, de bonne qualité méthodologique, a montré que l’association budésonide - formotérol utilisée selon les besoins était supérieure à l'albutérol utilisé selon les besoins pour la prévention des exacerbations chez les adultes souffrant d'asthme léger. L’association d’un corticoïde inhalé à un β2-agoniste à longue durée d'action (CSI+LABA) à s’administrer en cas de symptômes s’avère donc meilleure que le seul β2-agoniste à courte durée d’action (SABA). Cette approche donne les mêmes résultats qu’un traitement d’entretien par CSI avec un β2-agoniste à courte durée d’action si nécessaire.

Chez des patients présentant une BPCO de grade II ou III sous traitement de base comprenant une association CSI/LABA (et souvent aussi LAMA), dès le début des symptômes d’une infection des voies aériennes supérieures, prendre budésonide 400 μg/formotérol 12 μg 2x/jour en plus de la dose de base pendant 10 jours n’a pas montré d’efficacité en terme d’incidence des exacerbations. Cependant, le risque d’exacerbations sévères (requérant une hospitalisation) était diminué, mais il s’agissait d’un critère de jugement secondaire, nécessitant confirmation ultérieure de ce résultat.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyse de bonne qualité méthodologique mais présentant des limites liées aux études princeps elles-mêmes, montre que chez des patients souffrant de BPCO l’utilisation de la triple thérapie inhalatoire LABA+LAMA+CSI résulte en une diminution du taux des exacerbations modérées à sévères versus bithérapie LABA+LAMA ou monothérapie LAMA (tiotropium). Nous pensons que des éléments factuels supplémentaires sur des populations mieux définies notamment en termes de fréquence d’exacerbations sont nécessaires. Au niveau des critères de jugement secondaires, une meilleure fonction respiratoire (VEMS de fin de dose) et une meilleure qualité de vie (SGRQ) est observée sans que celles-ci n’atteignent la signification clinique, quel que soit le sous-groupe. Il n’y a pas de différence significative retrouvée en termes de mortalité. Une augmentation significative du risque de pneumonie avec les CSI est observée bien que la courte durée des études empêche de mesurer l’effet à long terme ainsi que le taux réel de la survenue des pneumonies.

Chez les patients déjà traités par trithérapie associant LAMA, LABA et corticostéroïdes inhalés pour une BPCO modérée sans exacerbations fréquentes, les corticostéroïdes inhalés peuvent être arrêtés en toute sécurité sans diminution cliniquement pertinente de la fonction pulmonaire et sans augmentation du nombre d’exacerbations. Une analyse en sous-groupe suggère que le risque d'exacerbations peut augmenter chez les patients présentant une augmentation de l'éosinophilie, pour autant qu'on puisse, dans la pratique actuelle, utiliser les éosinophiles comme bio-marqueurs.

Cette étude cas-témoins sur échantillon, montre chez les patients BPCO, durant les 30 premiers jours de l’initiation d’un traitement par bronchodilatateurs de longue durée d’action, une association statistique avec des événements cardiovasculaires graves. L’association ne se retrouve pas pour les utilisateurs de plus longue durée.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyse de bonne qualité méthodologique montre que l’utilisation de la méthode SMART chez les patients souffrant d’asthme persistant comparativement à l’utilisation de CSI (combinés ou non à des LABA) a été associée à une diminution des exacerbations. Son efficacité est principalement basée sur un résultat composite incluant des exacerbations de l’asthme nécessitant des corticostéroïdes systémiques, des hospitalisations ou des visites aux urgences. Les preuves actuelles concernant les enfants âgés de 4 à 11 ans sont limitées, mais elles suggèrent également une efficacité similaire associée à SMART. Cette étude ne montre pas d’association entre SMART et des changements de qualité de vie. Il serait intéressant que de futures études analysent ces critères.

Dans cette étude de puissance suffisante et d’une durée d’un an, l’addition d’azithromycine à raison de 500 mg 3x/semaine réduit le nombre d’exacerbations des patients asthmatiques symptomatiques déjà traités par CSI+LABA. L’amélioration de la qualité de vie n’atteint de différence cliniquement pertinente que dans le domaine symptomatique et non dans les trois autres domaines de l’échelle de mesure utilisée. L’utilisation de la LOCF (last observation carried forward) est une faiblesse de cette étude et recommande la prudence vis-à-vis des résultats.

Cette synthèse avec méta-analyses, de bonne qualité, montre qu’une association de deux bronchodilatateurs (LAMA + LABA) est plus sûre et plus efficace qu’une association LABA + CSI en cas de BPCO, les preuves ne reposant cependant que sur les résultats significatifs d’une seule RCT parmi 11.

Cette RCT de bonne qualité méthodologique montre que la réduction du taux d’exacerbations induit par la triple thérapie fixe (dipropionate de béclométasone, formotérol et glycopyrronium) est très faible (0,2 exacerbation par patient-année) versus tiotropium seul chez le patient BPCO (stade 3 ou 4 et groupe B ou D). Cependant, le manque de cohérence entre le design de l’étude et les propositions d’escalade thérapeutique du guide de pratique clinique GOLD soulève aussi le problème d’évaluation de l’effet thérapeutique pour le clinicien comme développé dans une analyse antérieure de Minerva.

Chez des adultes souffrant d’asthme insuffisamment contrôlé par un CSI (généralement à faible dose), l’ajout d’un LABA est plus efficace que l’ajout d’antileucotriènes.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyses de la Cochrane Collaboration montre un bénéfice limité à moins d’hospitalisations avec une trithérapie tiotropium + LABA + CSI versus tiotropium seul (sur base de 2 études seulement), avec des résultats non concordants pour les exacerbations, sans différence au point de vue effets indésirables. Les études incluses sont presque toutes de (fort) courte durée. En l’absence de prise en compte d’autres comparaisons (bronchodilatation double versus simple, trithérapie versus LABA + CSI, trithérapie versus LAMA + CSI) et sans rapporter clairement le ou les sous-groupe(s) de patients où le traitement pourrait être efficace, cette synthèse n’apporte pas d’élément fort utile pour le praticien dans son choix entre les différents médicaments inhalés pour un traitement d’entretien de la BPCO.

Cette étude sous contrôle de la firme à toutes les étapes de sa réalisation évalue l’escalade thérapeutique à partir de la double association LABA-CSI. Ceci ne répond pas de manière factuelle à la recommandation de première intention du guide de pratique clinique GOLD 2017 qui recommande plutôt l’association LABA-LAMA et l’ajout si nécessaire d’un CSI pour les patients BPCO du groupe D. A nouveau, les résultats sont exprimés en termes de taux d’exacerbations sans calculs statistiques sur la différence des proportions de patients avec au moins une exacerbation (calcul effectué par nous) et sans rapporter clairement le ou les sous-groupe(s) de patients où le traitement est efficace. Ceci pousse à tort les cliniciens à généraliser la prescription à tous les patients BPCO semblables à ceux inclus dans l’essai clinique. Des études supplémentaires sont attendues afin de définir si l’ajout d’un CSI à l’association LABA-LAMA est bénéfique pour les patients du groupe D.

Cet essai clinique sous contrôle serré de la firme, d’une durée de 52 semaines, montre des bénéfices cliniquement peu importants de l’association indacatérol/glycopyrronium versus l’association salmétérol/fluticasone chez des patients BPCO stable qui ont une histoire d’exacerbations durant l’année précédant l’inclusion (groupe B et D selon GOLD 2015) et ne montre rien sur les exacerbations sévères et la mortalité. Dans cet essai, il faut traiter 20 patients pendant un an (avec IC à 95% de 13 à 44) par LABA/LAMA versus LABA/CSI pour éviter à l’un de ceux-ci une exacerbation lorsque l’on somme celles-ci quelle qu’en soit la gravité. De même, il faut traiter 18 patients pendant un an (avec IC à 95 % de 11,3 à 47,5) pour qu’un de ceux-ci bénéficie de la différence minimale (préétablie à 4 points) en termes de signification clinique selon le score du questionnaire respiratoire de Saint Georges.

Contrairement à l’hypothèse de travail, la RCT SUMMIT de grande taille et bien réalisée d’un point de vue méthodologique, ne détecte pas d’effets positifs du furoate de fluticasone, du vilantérol ou de l’association des 2, versus placebo, sur la mortalité des patients BPCO modérés et présentant des comorbidités cardiovasculaires ou à haut risque cardiovasculaire. Elle rassure cependant le clinicien de l’absence d’effets cardiovasculaires délétères et élargit la validité externe de la prescription des médications étudiées (furoate de fluticasone, vilantérol ou association des 2). Les critères secondaires rapportés ne permettent qu’une approche exploratoire mais pose la question de l’utilité globale de la prescription des LABA et CSI, seuls ou en association, dans la population étudiée.

Cette synthèse méthodique avec méta-analyse de la Cochrane Collaboration de bonne qualité méthodologique rassemblant les meilleures preuves actuellement disponibles n’apporte que peu de support factuel à l’ajout d’un LABA aux CSI chez les enfants asthmatiques insuffisamment contrôlés par un CSI seul. Aucune différence quant aux effets indésirables n’a été observée hormis un ralentissement de la croissance dans les groupes utilisant les doses les plus élevées de CSI. Un risque potentiel majoré d’hospitalisation sous LABA mérite une attention particulière à l’avenir.

Cette méta-analyse montrerait donc un intérêt, versus placebo, de l’ajout de tiotropium à un CSI à dose moyenne en cas d’asthme modéré, pas de supériorité versus LABA dans les mêmes conditions. En cas d’asthme sévère, le seul bénéfice cliniquement pertinent, versus placebo, de l’ajout de tiotropium à une association LABA + CSI serait une diminution du nombre de patients avec au moins une crise. L’incertitude sur la fiabilité des résultats présentés (durées d’études souvent trop courtes pour une affection chronique, études pour la moitié non publiées, conflits d’intérêts des auteurs) ne permet pas de tirer des conclusions fiables.

Versus traitements de référence habituels, l’association fixe budésonide + formotérol utilisée en entretien et lors des exacerbations permet de diminuer le recours à des corticostéroïdes oraux lors des crises, ne diminue pas les hospitalisations mais augmente les arrêts de traitement pour effet indésirable, sur un suivi moyen de 6 mois.

Cette méta-analyse (de RCTs) qui associe comparaisons directes et indirectes montre, versus placebo et versus autres traitements bronchodilatateurs pour la BPCO, un risque accru de décès global uniquement pour le tiotropium en aérosol doseur (Respimat non remboursé mais disponible en Belgique), particulièrement pour le risque de décès cardiovasculaire et en cas de BPCO sévère. Les sujets avec comorbidité cardiovasculaire spécifique étaient exclus dans la moitié des études reprises dans cette recherche.

Cette synthèse méthodique de bonne qualité confirme que nous ne disposons pas de preuves de l’intérêt clinique d’associer LABA et tiotropium versus tiotropium seul en cas de BPCO modérée à sévère. L’intérêt de l’association LABA + tiotropium versus LABA seul ne peut être déterminé faute de données.

Cette méta-analyse confirme le risque accru de pneumonie sous CSI en cas de BPCO modérée et sévère, CSI ici associé à un LABA, sans bénéfice pour cette association fixe versus LABA seul sinon une faible plus-value pour le nombre moyen d’exacerbations si le patient en a présenté plusieurs.

Cette synthèse ne montre pas de plus-value statistiquement significative et cliniquement pertinente de l’indacaterol versus tiotropium et versus autres LABAs pour le critère primaire des études. Les conclusions des auteurs ne reflètent pas correctement les résultats qu’ils ont extraits des études.

Cette RCT aux très nombreuses limites méthodologiques et sous contrôle important de la firme produisant l'indacatérol montre un bénéfice de ce nouveau LABA versus placebo pour le traitement de patients BPCO, sur une durées de 52 semaines, pour le critère VEMs.

Cette étude de courte durée et sur un nombre faible de patients adultes asthmatiques montre que l’ajout du tiotropium à un CSI à faible dose en cas d’asthme mal contrôlé est supérieur au doublement de la dose de CSI et non inférieur à l’ajout de salmétérol. Les limites de cette étude demandent confirmation de ses résultats.

Cette nouvelle synthèse de la littérature montre un bénéfice d’une trithérapie LABA + CSI + tiotropium versus tiotropium pour certains critères de jugement ; pour le nombre d'exacerbations en général, aucune conclusion n'est possible. Le choix entre une monothérapie initiale par CSI, LABA ou tiotropium proposé par les guidelines pour traiter une BPCO modérée à sévère n’est pas remis en question par cette étude.

Cette méta-analyse de bonne qualité ne montre pas de bénéfice probant en faveur d’une initiation d’un traitement d’entretien d’un asthme léger à modéré par une association d’un LABA avec un CSI plutôt qu’avec un CSI seul chez des adultes. Les données sont insuffisantes chez les enfants. La recommandation figurant dans les guidelines d’initier le traitement par un CSI reste valide.

Dans un groupe d’enfants asthmatiques non contrôlés par CSI seuls, âgés d’au moins 4 ans et au plus de 19 ans, l’ajout d’un LABA aux CSI n’est pas prouvé plus efficace qu’un placebo ou que le doublement des doses de CSI, sauf pour certains tests respiratoires.

Cette méta-analyse apporte des preuves très limitées d’un intérêt d’un traitement par association fixe formotérol + budésonide des exacerbations d’asthme modéré à sévère chez des personnes (adultes ou enfants) non contrôlées par un traitement d’entretien. Une autre méta-analyse insiste cependant sur l’absence de preuve d’une plus-value d’un traitement d’entretien et des exacerbations par cette association fixe versus traitement conventionnel.

Cette méta-analyse sur recherche en réseau confirme l'absence de preuve d'une différence, en termes de prévention des exacerbations, des différents traitements inhalés et de leurs associations, sauf, peut-être, en cas de VEMS < ou = 40%.

Cette méta-analyse est la deuxième à mettre en doute la crainte de surmortalité avec les LABA dans la BPCO émise par la méta-analyse de Salpeter.

Un bénéfice prouvé d’une oxygénothérapie d’au moins 15 heures par jour n’est montré qu’en cas de BPCO avec insuffisance respiratoire sévère. Une réhabilitation respiratoire améliore l’état de santé respiratoire et diminue la dyspnée sans augmenter le périmètre de marche ni apporter de preuve d’un bénéfice sur les complications de la BPCO.

Cette étude ne montre donc pas de différence entre un traitement associant un ß2-mimétique à longue durée d’action (salmétérol) à un corticostéroïde inhalé (fluticasone) versus un traitement par tiotropium chez des patients présentant une BPCO sévère ou très sévère. Les guidelines basés sur les données les plus récentes de la littérature, recommandent aux cliniciens de prescrire une des monothérapies suivantes chez des patients symptomatiques présentant une BPCO stable en cas de VEMS < 60% de la valeur prédite (stades sévères et très sévères) : ß2-mimétique inhalé à longue durée d’action, anticholinergique inhalé à longue durée d’action ou corticostéroïde inhalé.

Cette synthèse méthodique confirme les preuves disponibles sur lesquelles sont basés les guides de pratique actuels qui recommandent l’utilisation de corticostéroïdes inhalés, de ß2-mimétiques à longue durée d’action ou de tiotropium dans certains stades de BPCO stable. Elle montre cependant que les preuves d’un bénéfice se limitent aux patients symptomatiques (dyspnée, exacerbations fréquentes) et avec un VEMS au moins inférieur à 60% (généralement en-dessous de 50%). La littérature ne montre pas de différence de bénéfice entre tiotropium, ß2-mimétiques à longue durée d’action ou corticostéroïdes inhalés qui peuvent, dans cette indication, être utilisés séparément. L’association de ces médicaments montre une plus-value faible ou inexistante comparée à une monothérapie.

Cette étude incluant des patients présentant une BPCO modérée ou sévère et prenant tous du tiotropium, ne montre pas de plus-value de l’ajout d’un deuxième bronchodilatateur et d’un corticostéroïde inhalé sur le nombre d’exacerbations, mais un bénéfice pour des critères secondaires. Le taux de sorties d’étude est important, surtout dans les groupes ne recevant pas de corticostéroïdes inhalés. Les guides de pratique pour la BPCO actuels restent d’application : suivant les besoins du patient, un anticholinergique ou un bèta-2-mimétique sera utilisé à partir du stade II de BPCO et un corticostéroïde inhalé à partir du stade III si des exacerbations fréquentes sont observées et ce dernier traitement ne sera poursuivi qu’en cas de réponse clinique favorable.

Cette méta-analyse montre que, en cas d’asthme modéré non suffisamment contrôlé par corticostéroïdes inhalés chez un adulte, l’ajout d’un bèta-2-mimétique à longue durée d’action est plus efficace que l’ajout d’un antagoniste des récepteurs des leucotriènes. La stratégie thérapeutique proposée dans différents guidelines correspond à cette observation : les antagonistes des récepteurs des leucotriènes sont une deuxième option pour l’ajout d’un traitement aux corticostéroïdes inhalés, comme les théophyllines ou le doublement des doses de corticostéroïdes inhalés, sans études comparatives entre ces trois options.

Les auteurs de cette méta-analyse, dans laquelle le poids d’une seule étude est très important (80%), concluent que les &#946;2-mimétiques à longue durée d’action (LABA) augmentent, versus placebo, le risque d’exacerbations sévères et même de décès chez des patients asthmatiques. Le manque de données individuelles complètes dans l’analyse rend ses résultats plus aléatoires, sur des chiffres également relativement faibles, mais un risque ne peut être exclu. Un effet protecteur des corticostéroïdes inhalés contre ce risque lié aux LABA fait l’objet de toutes les discussions. La prudence et la vigilance doivent donc être de mise sans argument actuellement suffisamment solide pour remettre en question les guides de pratique en cours. Au vu de la gravité du sujet, il est capital de pouvoir disposer rapidement d’autres études de méthodologie rigoureuse dans ce domaine.

L’étude TORCH ne peut montrer, chez des patients atteints de BPCO, de diminution de la mortalité par un traitement associant salmétérol et fluticasone versus placebo ou versus monothérapie avec chacun de ces médicaments. Les recommandations en cours concernant l’usage de corticostéroïdes inhalés en cas de BPCO restent donc d’actualité. Il n’y a pas d’argument pour une administration systématique, à des patients atteints de BPCO, de préparations combinées de bèta2-mimétiques et de corticostéroïdes.

Les auteurs de cette méta-analyse recommandent d’opter, en première intention, pour un traitement bronchodilatateur par anticholinergique chez les patients atteints de BPCO, pour des raisons d’efficacité et de sécurité. L’efficacité des anticholinergiques et des &#946;2-mimétiques n’est pas évaluée sur l’ensemble des symptômes cliniques. Pour la prévention d’exacerbations sévères (abandon de traitement, hospitalisation), les anticholinergiques montrent un avantage. D’autres études montrent un bénéfice relatif limité d’un anticholinergique à longue durée d’action, qu’il faut mettre en balance avec un prix beaucoup plus élevé. Les données concernant la mortalité respiratoire ne présentent pas la fiabilité nécessaire dans cette méta-analyse. La sécurité d’un usage à long terme des &#946;2-mimétiques à longue durée d’action reste à préciser.

Cette étude, non exécutée en première ligne de soins,montre que, chez des patients présentant un asthme chronique avec plaintes persistantes, l’adjonction à une faible dose de corticostéroïdes inhalés (fluticasone) d’antagonistes des récepteurs des leucotriènes entraîne autant d’exacerbations que l’adjonction d'un ß2-agoniste de longue durée d’action (salmétérol). D’autres études arrivent à des conclusions équivalentes. Les sympathicomimétiques à longue durée d’action restent le premier choix en raison de leur prix plus avantageux et de la possibilité de leur délivrance sans autorisation préalable.

Cette étude est la première à démontrer l’influence positive possible d’une association d’un ß2-mimétique de longue durée d’action avec un corticostéroïde inhalé sur le décours de la maladie des patients présentant une BPCO sévère (VEMS inférieur à 50% de la valeur prédite). Des études ultérieures sont nécessaires pour confirmer ces résultats. L’avantage du traitement associé sur les symptômes et la qualité de vie est moins évident. Les recommandations internationales pour le traitement médicamenteux de la BPCO stable (GOLD) ont été adaptées en 2003 après la publication de cette étude et maintiennent la restriction de la prescription de stéroïdes inhalés aux patients présentant une BPCO sévère et des exacerbations fréquentes.

Pour adapter le traitement des patients atteints d’asthme modéré persistant, le choix peut se faire entre l’augmentation des doses de corticoïdes inhalés ou l’adjonction d’un ß2-mimétique à longue durée d’action. Les RCTs analysées ici apportent des arguments en faveur de l’adjonction de ß2-mimétiques à longue durée d’action. Dans ce cas, les doses de corticoïdes inhalés peuvent, sous contrôle régulier, être diminuées sans perte de l’effet thérapeutique. L’arrêt des corticoïdes inhalés est déconseillé dans cette indication. L’utilisation d’une association fixe de corticoïdes inhalés et de ß2-mimétiques à longue durée d’action n’est pas validée par ces études. Pour juger de l’effet à long terme, d’autres études avec critères de jugement cliniques (recours à des corticoïdes parentéraux, hospitalisations, etc.) sont indispensables.