Tekst onder de verantwoordelijkheid van de Nederlandstalige redactie

In richtlijnen over de behandeling van voorkamerfibrillatie en hartfalen wordt aan digoxine nog een beperkte plaats toegekend (1,2). Voor chronisch hartfalen steunen de aanbevelingen onder andere op de gerandomiseerde DIG-studie, waarbij men geen effect zag op de mortaliteit maar wel op de nood van hospitalisatie wegens verslechterende hartinsufficiëntie (3). De DIG-studie dateert echter van vóór de tijd dat de rol van bèta-blokkers, aldosteron-antagonisten en cardiale synchronisatie gekend was (4).

Wat bij VKF ? Bij VKF is het effect van digoxine op het ventriculaire ritme beperkt, en stelt zich ook hier de vraag wat de invloed van digoxine op morbiditeit en mortaliteit is. Gerandomiseerde studies om deze vraag te beantwoorden zijn niet beschikbaar, en men moet zich daarom behelpen met observationele studies.

Recent zijn er twee post hoc-analyses van de resultaten van de AFFIRM-studie gepubliceerd (5,6).  De AFFIRM-studie werd vroeger reeds besproken in Minerva (7,8). Men randomiseerde patiënten met VKF in een groep waar frequentiecontrole werd voorop gesteld en een groep waar sinusritmecontrole werd beoogd. De resultaten in beide groepen verschilden niet noemenswaardig, hoewel sommigen dit betwisten (9). In de AFFIRM-studie namen 1377 patiënten op het ogenblik van randomisatie digoxine. Het digoxinegebruik was echter niet gerandomiseerd en werd in beide studiearmen opgestart naargelang de inschatting van de behandelende arts. Een vergelijking van de mortaliteit tussen patiënten op digoxine en deze niet op digoxine steunt dus niet op een gerandomiseerde toekenning. Observationele studies zijn echter onderhevig aan bias door confoundersbias. De beslissing om digoxine voor te schrijven hangt af van de patiëntkarakteristieken en in de eerste plaats van de aanwezigheid van hartinsufficiëntie.  Hartinsufficiëntie is echter op zichzelf een factor die de mortaliteit beïnvloedt, los van het wel of niet gebruik van digoxine. Het gaat dan ook niet op om de mortaliteit bij digoxinepatiënten in de AFFIRM-studie, simpelweg te vergelijken met de mortaliteit bij niet-digoxinepatiënten. De AFFIRM-onderzoekers zelf voerden in 2004 een post-hoc analyse uit met correctie voor confounders, en concludeerden tot een verhoogde mortaliteit bij VKF-patiënten die digoxine namen (10). In de twee recente studies (5,6) worden opnieuw post hoc-analyses van de AFFIRM-resultaten uitgevoerd, gebruik makend van propensity score matching. Deze techniek, recent besproken in Minerva (11), wordt gebruikt om confounding ten gevolge van de niet-gerandomiseerde selectie van de behandeling met digoxine, zoveel mogelijk te corrigeren. In de eerste studie (5) werd wel, en in de tweede studie (6) werd geen verhoogde mortaliteit bij de patiënten onder digoxine vastgesteld. Deze discrepantie is mogelijk te wijten aan de manier waarop het digoxinegebruik werd gedefinieerd (op het ogenblik van randomisatie, tijdens de studie …) (12). Deze statistische discussie wordt uitvoerig besproken in een bijhorend editoriaal (13). De vraag of digoxine bij VKF de mortaliteit verhoogt, is dus niet beantwoord : dit is een illustratie van de moeilijkheid om conclusies te trekken uit observationele studies, maar de kans dat ooit een gerandomiseerde studie rond digoxine bij VKF wordt uitgevoerd, is waarschijnlijk onbestaande.  

Besluit

Twee post-hoc analyses van de AFFIRM-studie die nagaan of digoxine bij patiënten met VKF de mortaliteit verhoogt, geven aanleiding tot uiteenlopende resultaten. De commentaar in de aanbevelingen dat de plaats van digoxine bij de behandeling van voorkamerfibrillatie beperkt is, blijft dus bestaan.

Referenties

1. NHG-Standaard Atriumfibrilleren. 2013.
2. Van Royen P, Boulanger S, Chevalier P, et al. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering. Chronisch hartfalen. Huisarts Nu 2011;40:S158-S186.
3. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart  failure. N Engl J Med 1997;336:525-33.
4. Opie LH. Digitalis, yesterday and today, but not forever. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:511-3.
5. Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2013;34:1481-8.
6. Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J 2013;34:1489-97.
7. Duytschaever M, Tavernier R. Voorkamerfibrillatie: frequentie of ritme controleren? Minerva 2003;2(10):156-8.
8. Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825-33.
9. Voorkamerfibrillatie: herstel van het sinusritme of vertragen van het ventrikelantwoord. Folia Pharmacotherapeutica 2012;39:96-7.
10. Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al; AFFIRM Investigators. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management (AFFIRM) study. Circulation 2004;109:1509-13.
11. Poelman T. Propensity score matching. Minerva 2013;12(8):103.
12. van Veldhuizen DJ, Van Gelder IC, Ahmed A, Gheorghiade M. Digoxin for patients with atrial fibrillation and heart failure: paradise lost or not? Eur Heart J 2013;34:1468-70. [Comment on: Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J 2013;34:1489-97].
13. Murphy SA. When “digoxin use” is not the same as “digoxin use”: lessons from the AFFIRM trial. Eur Heart J 2013;34:1465-7. [Comment on: Whitbeck MG, Charnigo RJ, Khairy P, et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J 2013;34:1481-8. Gheorghiade M, Fonarow GC, van Veldhuisen DJ, et al. Lack of evidence of increased mortality among patients with atrial fibrillation taking digoxin: findings from post hoc propensity-matched analysis of the AFFIRM trial. Eur Heart J 2013;34:1489-97].