Texte sous la responsabilité de la rédaction néerlandophone

L’efficacité et la sécurité sont deux paramètres importants de l’évaluation des médicaments disponibles pour l’arrêt du tabagisme, à savoir le traitement de substitution nicotinique (TSN), le bupropion et la varénicline. L’efficacité de ces produits a été démontrée dans de nombreuses études contrôlées randomisées et méta-analyses (1-3). Faisant suite à une certaine réserve de départ, la sécurité cardiovasculaire du traitement de substitution nicotinique, tant chez les fumeurs atteints de comorbidité cardiaque que chez ceux qui en sont exempts a depuis lors été confirmée (3). Cependant, dans une méta-analyse publiée en 2010, Mills signalait un risque plus élevé de palpitations et d’angor chez les personnes sous traitement de substitution nicotinique (4). Pour le bupropion, aucune augmentation du risque d’événements cardiovasculaires n’a été mentionnée (2). Quant à la sécurité cardiovasculaire de la varénicline, une méta-analyse publiée en 2011 (5,6) montrait un risque significativement accru d’événements cardiovasculaires graves. Cette étude a conduit à une mise en garde par la FDA concernant un risque cardiovasculaire augmenté avec la varénicline. Par la suite, des doutes sérieux furent formulés au sujet de la méthodologie de cette méta-analyse, et une étude de cohorte ainsi que de nouvelles méta-analyses ont été publiées. Ces dernières n’ont pas confirmé l’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires graves, pas plus pour la varénicline versus placebo (7,8) que pour la varénicline versus bupropion (9). Une analyse du programme « Mini-Sentinel » de la FDA ne montre pas d’augmentation du risque cardiovasculaire en cas d’utilisation de varénicline par rapport à l’utilisation de bupropion (prescrit comme aide à l’arrêt du tabagisme) chez les fumeurs qui, au départ, ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire (10). 

En raison de ces résultats contradictoires et du manque d’études comparatives, Mills a publié en 2014 une méta-analyse en réseau pour rechercher les effets indésirables cardiovasculaires associés aux médicaments disponibles pour l’arrêt du tabagisme (11). La sécurité du traitement de substitution nicotinique, du bupropion et de la varénicline est évaluée pour les événements cardiovasculaires graves (MACE en anglais) et pour l’ensemble des événements cardiovasculaires. Les études contrôlées randomisées et les rapports de la FDA ont été consultés ; 63 ont été retenus. 30 508 patients ont été inclus. Certaines recherches étaient axées sur des groupes à risque élevé (8 études chez des patients cardiaques, 4 études chez des patients BPCO, 1 étude chez des patients subissant une intervention chirurgicale). Une comparaison couplée deux par deux a montré qu’aucun des trois médicaments n’augmentait le risque d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs par rapport à un placebo : pour le traitement de substitution nicotinique : RR de 1,38 avec IC à 95 % de 0,58 à 3,26 ; pour le bupropion : RR de 0,57 avec IC à 95 % de 0,31 à 1,04 ; pour la varénicline : RR de 1,44 avec IC à 95 % de 0,73 à 2,83. L’utilisation d’un traitement de substitution nicotinique a cependant montré un risque accru pour l’ensemble des événements cardiovasculaires (principalement de la tachycardie) : RR de 1,81 avec IC à 95 % de 1,35 à 2,43. Ni le bupropion (RR de 1,03 avec IC à 95 % de 0,71 à 1,50) ni la varénicline (RR de 1,24 avec IC à 95 % de 0,85 à 1,81) n’ont présenté ce risque cardiovasculaire majoré. Une analyse en sous-groupes, avec uniquement les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, n’a pas montré d’augmentation des événements cardiovasculaires pour les trois traitements. La méta-analyse en réseau confirme les résultats : le traitement de substitution nicotinique est associé à un risque accru pour l’ensemble des événements cardiovasculaires (ce risque étant déterminé principalement par les « événements cardiovasculaires de niveau moins élevé »). Le bupropion semble même protéger contre les événements cardiovasculaires majeurs par rapport à la varénicline et aux substituts nicotiniques, effet que l’on ne s’explique pas actuellement. Aucun effet négatif n’a été constaté avec la varénicline, que ce soit sur les événements indésirables cardiovasculaires majeurs ou sur l’ensemble des événements cardiovasculaires. Par ailleurs, l’analyse de sensibilité ne montre pas qu’un traitement serait plus avantageux que les autres sur le plan de la sécurité cardiovasculaire.

La qualité de cette méta-analyse garantit des résultats fiables qui répondent aux diverses insuffisances des études antérieures : les trois médicaments sont comparés les uns aux autres ; les critères de jugement concernent autant les événements cardiovasculaires graves que les moins graves ; la taille des études incluses et le nombre de patients inclus renforcent la validité externe des conclusions et l’inclusion de patients présentant une comorbidité renforce la possibilité de généraliser les conclusions à la pratique quotidienne. Toutefois, les auteurs mentionnent à juste titre quelques limites : absence de données sur la sécurité cardiovasculaire dans bon nombre d’études contrôlées randomisées, qui n’ont donc pas été retenues ; utilisation d’un indice global pour évaluer les effets cardiovasculaires graves, les différents éléments de l’indice ne pouvant donc pas être évalués. Ces limites ne sont toutefois pas de nature à compromettre la crédibilité des résultats. Par ailleurs, l’étude a été menée sans soutien financier externe, ni sponsoring de la part d’une firme pharmaceutique.

Conclusion

Cette méta-analyse en réseau avec des comparaisons tant directes qu’indirectes ne montre pas d’effets cardiovasculaires graves, que ce soit avec le traitement de substitution nicotinique, le bupropion ou la varénicline. Le traitement de substitution nicotinique provoquerait toutefois plus de tachycardies. Ces résultats concernent les fumeurs atteints ou non d’une comorbidité (maladie cardiovasculaire, BPCO ou en péri-opératoire).

Références

1. Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Reviews 2012, Issue 4.
2. Hughes JR, Stead LF, Hartmann-Boyce J, et al. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2014, Issue 1.
3. Stead LF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2012, Issue 11.
4. Mills EJ, WU P, Lockhart I, Wilson K, Ebbert JO. Adverse events associated with nicotine replacement therapy (NRT) for smoking cessation. A systematic review and meta-analysis of one hundred and twenty studies involving 177.390 individuals. Tob Induc Dis 2010,8:8.
5. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Risk of serious cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011;183:1359-66.
6. Lemiengre M. La varénicline augmente-t-elle le risque cardiovasculaire ? Minerva online 28/01/2012.
7. Prochaska JJ, Hilton JF. Risk of cardiovascular serious adverse events associated with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;344:e2856.
8. Ware JH, Vetrovec GW, Miller AB, et al. Cardiovascular safety of varenicline: patient-level meta-analysis of randomized, blinded, placebo-controlled trials. Am J Ther 2013,20:234–46.
9. Svanstrom H, Paternak B, Hviid A. Use of varenicline for smoking cessation and risk of serious cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ 2012;345:e7176.
10. Toh S, Baker MA, Brown JS, et al; Mini-Sentinel Investigators. Rapid assessment of cardiovascular risk among users of smoking cessation drugs within the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel program. JAMA Intern Med 2013;173:817-9.
11. Mills EJM, Thorlund K, Eapen S. Cardiovascular events associated with smoking cessation pharmacotherapies: a network meta-analysis. Circulation 2014;129:28-41.