Les nouveaux anticoagulants oraux, non anti vitamine K, font l’objet de nombreuses évaluations, dans plusieurs indications. Dans le domaine de la prévention des Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) et embolies systémiques en cas de Fibrillation Auriculaire (FA), Minerva vous a présenté l’étude AVERROES (1,2) avec l’apixaban versus aspirine et les comparaisons versus warfarine pour le dabigatran dans l’étude RE-LY (3,4) et le rivaroxaban dans l’étude ROCKET AF (5,6).

La troisième comparaison versus warfarine vient d’être publiée pour l’apixaban dans l’étude ARISTOTLE (7).

Dans cette RCT de bonne qualité incluant 18 201 patients en fibrillation auriculaire, l’apixaban 5 mg x 2/j, 2,5 mg x 2/j pour 5% des sujets (≥80 ans, poids ≤60 kg ou créatinine ≥1,5 mg/dl) est comparé à la warfarine (INR 2,0 à 3,0) en double placebo, sur une durée médiane de suivi de 1,8 an. Pour le critère de jugement primaire d’efficacité (AVC ischémique ou hémorragique, ou embolie systémique), l’apixaban est non inférieur à la warfarine (HR 0,79 ; IC à 95% de 0,66 à 0,95 ; p<0,001) mais également supérieur (p=0,01). Pour le critère primaire de sécurité (saignement majeur, critères ISTH), 2,13%/an sous apixaban et 3,09%/an sous warfarine : HR de 0,69 avec IC à 95% de 0,60 à 0,80, p<0,001.

Il y a aussi significativement moins d’AVC hémorragiques sous apixaban (0, 24% vs 0,47%/an, HR 0,51 ; IC à 95% de 0,35 à 0,75 ; p<0,001 ; NST estimé à 435). Le nombre de décès de toutes causes est moindre mais à la limite de la signification (3,52% vs 3,94%/an, HR 0,89 ; IC à 95% de 0,80 à 0,99 ; p=0,047 ; NST estimé à 238). Pas de différence significative pour les AVC ischémiques ou de type non précisé (0,97% vs 1,05%).

La question principale pour l’interprétation des résultats de cette étude est la population incluse. Suivant le protocole, ne pouvaient être inclus que des patients en FA ou flutter avec risque accru d’AVC (âge ≥75 ans, antécédent d’AVC, d’AIT, d’embolie systémique, insuffisance cardiaque symptomatique dans les 3 mois précédents, FEVG ≤40%, diabète sucré, HTA traitée). En fait, 34% des patients inclus ont un score CHADS2 ≤1. Dans l’étude avec le rivaroxaban (ROCKET-AF), au protocole d’inclusion quasi identique, aucun patient avec un score <2 n’est inclus. L’administration d’une anti vitamine K n’est recommandée qu’à partir d’un score CHADS2 ≥2 (8). Un tiers des patients dans cette étude ARISTOTLE ont-ils été exposés à un risque non justifié ? Le risque hémorragique est plus important sous warfarine dans ce sous-groupe aussi et le nombre d’hémorragies fatales (reprises dans le critère primaire de sécurité) est plus important sous warfarine dans cette étude, ce qui influence peut-être les résultats pour les décès. La posologie plus faible administrée aux patients fort âgés, en insuffisance rénale ou à faible poids fait écho à des descriptions de cas d’incidents avec un nouvel anticoagulant oral chez des personnes âgées (9). L’association avec des antiagrégants plaquettaires (10) et peut-être avec l’amiodarone (9) représente aussi un risque accru d’hémorragies.

Conclusion

Cette étude ARISTOTLE montre dans une population en FA mais à moindre risque d’AVC que dans l’étude ROCKET AF (rivaroxaban (5)) l’intérêt de l’apixaban versus warfarine au point de vue efficacité et sécurité. Les questions de sécurité dans la pratique quotidienne, de l’utilité en fonction des scores CHADS2 et HAS-BLED et de rapport coût/efficacité versus warfarine pour les nouveaux anticoagulants oraux demeurent.

Références

1. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17.
2. Chevalier P. FA : apixaban versus aspirine en prévention des thromboembolies. MinervaF 2011;10(5):54-5.
3. Connolly S, Ezekowitz M, Yusuf S, et al, and RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
4. Chevalier P. Dabigatran versus warfarine en cas de fibrillation auriculaire. MinervaF 2010;9(6):74-5.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-91.
6. Chevalier P. FA et nouvel anticoagulant oral : le rivaroxaban utile ? MinervaF 2011;10(9):106-7.
7. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.
8. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al; European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369-429.
9. Legrand M, Mateo J, Aribaud A, et al. The use of dabigatran in elderly patients. Arch Intern Med 2011;171:1285-8.
10. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al; APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.