Revue d'Evidence-Based Medicine
Fiabilité limitée des résultats sur des critères intermédiaires
Un critère de jugement intermédiaire (ou de substitution) est un paramètre destiné à servir de substitut à un critère de survenue d’un événement clinique ; il est supposé prédire un bénéfice (ou une nuisance) clinique sur base de preuves épidémiologiques, thérapeutiques, physiopathologiques ou scientifiques.
Les exemples sont cependant nombreux d’un effet favorable d’un traitement observé au niveau d’un critère intermédiaire mais de l’absence d’effet ou même d’un effet négatif de ce traitement sur un critère de survenue d’événement(s) clinique(s) lié à ce critère intermédiaire. Ce critère intermédiaire peut avoir différents types de liens avec le critère clinique : facteur causal, indicateur subclinique ou facteur corrélé (1).
Facteur causal
Dans l’étude HERS (2), l’administration d’une substitution hormonale estroprogestative en prévention cardiovasculaire secondaire versus placebo a, sur 3 ans, diminué en moyenne le LDL-cholestérol de 11%, augmenté en moyenne le HDL-cholestérol de 10%... mais sans différence significative pour le critère primaire composite, survenue d’un infarctus myocardique non fatal ou d’un décès coronarien… avec davantage d’événements thromboemboliques veineux et de pathologies vésiculaires. Dans l’étude ILLUMINATE (3), l’administration de torcetrapib plus atorvastatine versus atorvastatine seule chez des patients à haut risque cardiovasculaire diminue davantage le LDL-cholestérol, augmente fortement le HDL-cholestérol, mais augmente aussi la survenue des évènements cardiovasculaires (HR de 1,25 avec IC à 95% de 1,09 à 1,44) et la mortalité globale (HR de 1,58 avec IC à 95% de 1,14 à 2,19). |
Un taux trop élevé de LDL-cholestérol ou un rapport trop élevé LDL-C/HDL-C est un risque épidémiologiquement vérifié de survenue d’une pathologie cardiovasculaire. Une intervention médicamenteuse faisant diminuer ce taux ou ce rapport doit encore prouver qu’elle a un effet favorable sur les évènements cliniques liés à ce facteur de risque (parmi d’autres).
Indicateur subclinique
Le PROG-IMT Study Group (4) a réalisé une méta-analyse sur données individuelles de patients inclus dans des études d’observation de l’évolution du rapport entre intima et media carotidiennes (au moins 2 échographies espacées en médiane de 4 ans, sur 7 ans en moyenne) en lien avec la survenue d’infarctus du myocarde, d’AVC, ou de critère cardiovasculaire composite. Les auteurs estiment qu’aucune conclusion ne peut être tirée quant à l’intérêt d’utiliser la progression du rapport intima-media comme critère intermédiaire. |
Le rapport intima-media est un biomarqueur échographique non invasif d’une athérosclérose débutante. Un lien a été établi entre ce critère et un risque de survenue d’événements cardiovasculaires dans la population générale, indépendamment de la présence ou non d’autres facteurs de risque majeurs (5). Cette méta-analyse montre cependant une absence d’association entre la progression de ce rapport intima-media et le risque cardiovasculaire d’une population générale, ce qui pose aussi question quant à la fiabilité de ce critère comme critère de jugement (intermédiaire) de l’efficacité d’une intervention thérapeutique.
Facteur corrélé
Dans l’importante étude ACCORD (6) chez des patients présentant un diabète de type 2, l’efficacité d’un traitement intensif (HbA1c cible < 6,0%) est évaluée versus traitement classique (HbA1c cible de 7,0 à 7,9%). Le traitement intensif diminue la survenue d’une albuminurie (micro ou macro) mais ne diminue pas l’incidence d’insuffisance rénale terminale, tout en augmentant le risque de décès global et cardiovasculaire, la prise de poids et le risque d’hypoglycémie sévère. |
Une macroalbuminurie est identifiée comme facteur de risque de survenue d’une insuffisance rénale et d’une pathologie cardiovasculaire. Dans l’étude ACCORD, ici résumée, malgré l’efficacité d’un traitement intensif versus classique en termes de réduction significative d’une survenue d’une albuminurie (critère intermédiaire), aucune réduction significative de l’incidence d’insuffisance rénale terminale (critère clinique fort, lié à une macroalbuminurie) n’est observée.
Une méta-analyse récemment publiée (7) confirme les résultats de l’étude ACCORD : un contrôle intensif de la glycémie réduit le risque de micro- et de macroalbuminurie sans preuve d’une réduction de critères cliniques rénaux significatifs tels que le doublement de la créatininémie, l’insuffisance rénale terminale, le décès par insuffisance rénale. |
Conclusion
Si une variable clinique (chiffre de pression artérielle, cholestérolémie, taux d’HbA1c) est épidémiologiquement identifiée comme liée à la survenue d’événements cliniques, il n’est pour autant pas correct de considérer, sans les éléments de preuves apportés par les résultats concordants de plusieurs études pour la survenue de ces événements cliniques, qu’un traitement modifiant favorablement ce critère intermédiaire va nécessairement être favorable en termes d’une moindre incidence des évènements cliniques considérés. Intermédiaire reste synonyme d’hypothèse à vérifier, en termes de survenue d’évènements cliniques.
Références
- Yudkin JS, Lipska KJ, Montori VM. The idolatry of the surrogate. BMJ 2011;343:d7995.
- Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;19;280:605-13.
- Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al; ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109-22.
- Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, et al. Carotid intima-media thickness progression to predict cardiovascular events in the general population (the PROG-IMT collaborative project): a meta-analysis of individual participant data. Lancet 2012;379:2053-62.
- Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2007;115:459-67.
- Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010;376:419-30.
- Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, et al. Role of intensive glucose control in development of renal end points in type 2 diabets mellitus. Arch Intern Med 2012;172:761-9.
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