Samenvatting

Achtergrond

De RCT’s die de effectiviteit van oestrogenen onderzochten bij urinaire incontinentie gaven tegenstrijdige resultaten, vooral wat stressincontinentie betreft. De meest recente officiële guideline (1) spreekt zich niet duidelijk uit over de plaats van deze behandeling in de aanpak van urinaire incontinentie. Daarentegen vermelden verschillende van deze producten de indicatie urinaire incontinentie in hun bijsluiter (uitgezonderd de geconjugeerde oestrogenen) en worden ze voor deze indicatie in België gebruikt.

Bestudeerde populatie

In de Women's Health Initiative (WHI)-studie (2) werden 27 347 postmenopauzale vrouwen tussen 50 en 79 jaar gerekruteerd uit veertig Noord-Amerikaanse klinische centra via aankondiging in de media en via de post. Deze studie beperkt zich tot vrouwen van wie gegevens over urinaire symptomen beschikbaar waren bij aanvang van de studie en na één jaar (23 296 of 93,6%). Exclusiecriteria waren: vrouwen met borstkanker of een andere invasieve kanker in de afgelopen tien jaar, een veneuze trombo-embolie, een hypertriglyceridemie, een ziekte die potentieel dodelijk is binnen drie jaar, bezwaren tegen een placebo of gerandomiseerd worden, ernstige menopauzale symptomen tijdens de wash-out periode van drie maanden. Van de geïncludeerde vrouwen was een derde tussen 50 en 60 jaar oud en 45% tussen 60 en 69 jaar, 85% was blank, een derde had een normale BMI en 50% had nooit gerookt. Een derde van de vrouwen had geen incontinentieklachten, 26,7% had stressincontinentie, 22,5% urge-incontinentie en 15% een gemengde vorm. Driekwart had nooit hormonale substitutie genomen.

Studieopzet

De vrouwen werden op basis van hysterectomiestatus ingedeeld in twee dubbelblinde trials. In de ‘Oestrogeen+ Progestageen’-trial (n=16 608) kreeg een groep 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen en 2,5 mg medroxyprogesteron (n=8 506) en een andere groep placebo (n=8 102). In de ‘Oestrogeen’-trial (n=10 739) kreeg een groep 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen (n= 5 310) en de andere placebo (n=5 429). Gegevens van alle deelneemsters werden verzameld na één jaar en voor 8,6% van de totale groep na drie jaar. Urinaire incontinentie werd vastgesteld met behulp van een vragenlijst. Tevens werden de frequentie, de hoeveelheid urineverlies en de repercussie op het dagelijkse leven gescoord. In de studieopzet was een logistische regressieanalyse voorzien volgens het type van incontinentie en andere karakteristieken (waaronder leeftijd, aanwezigheid van enkele aandoeningen, gebruik van medicamenten).

Uitkomstmeting

De uitkomsten waren de incidentie van nieuwe gevallen van urinaire incontinentie na één jaar en de ernst van urinaire incontinentie voor de vrouwen, die bij aanvang van de studie hiervan reeds melding maakten. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Hormonale substitutietherapie verhoogde bij vrouwen die bij aanvang geen incontinentieklachten hadden, na één jaar de kans op alle vormen van urinaire incontinentie, behalve urge-incontinentie bij combinatietherapie (zie tabel 1). Bij de vrouwen die reeds bij aanvang van de studie incontinentie rapporteerden, nam de frequentie hiervan toe, ongeacht de behandeling (zie tabel 2). Na drie jaar behandeling bleef bij ongeveer 70% van de gevallen de incontinentie die na één jaar aanwezig was bestaan en werden er tevens nieuwe gevallen van incontinentie vastgesteld (het verschil versus placebo was enkel significant voor de combinatietherapie).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat hormonale substitutietherapie met enkel oestrogenen of de combinatie van oestrogenen plus progestagenen het risico van incontinentie verhoogt en een bestaande urinaire incontinentie na één jaar verslechtert. Ze bevelen aan om geen geconjugeerde oestrogenen, al dan niet geassocieerd met een progestageen, voor te schrijven in de preventie of behandeling van urinaire incontinentie bij vrouwen.

Financiering

‘The National Heart, Lung, and Blood Institute’ is tussengekomen in alle stadia van de studie. De firma WyethAyerst leverde de studiemedicatie, maar was niet betrokken bij de studie.

Belangenvermenging

S. Hendrix verklaart onderzoeksfondsen te hebben ontvangen van de firma Lilly. De andere auteurs vermelden geen belangenvermenging.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze publicatie is één van de vele van de Women’s Health Initiative (WHI) Study (2) die de voordelen en de risico’s evalueert van een behandeling met orale geconjugeerde oestrogenen, al dan niet geassocieerd met een progestageen. Ze kan dus geen antwoord geven op de vraag naar de effectiviteit van andere oestrogenen en/of andere toedieningsvormen. Deze studie excludeert vrouwen die ernstige menopauzale symptomen vertonen.

Ze includeert een populatie die van bij het begin een hoge incidentie van urinaire incontinentie vertoont, namelijk 64%. Epidemiologische studies rapporteren over het algemeen lagere incidenties: 30 tot 40% bij vrouwen van middelbare leeftijd en 30 tot 50% bij oudere vrouwen (3). De auteurs van deze studie signaleren evenwel andere studies met incidenties die gelijkaardig zijn aan die van hen. In een sensitiviteitsanalyse met verschillende incidentiedrempels veranderen de resultaten echter niet. Een recente studie bij 6 000 Amerikaanse vrouwen toont een prevalentie die toeneemt met de leeftijd: van 28% bij 30- tot 39-jarigen tot 55% bij 80- tot 90-jarigen (4).

Men kan twijfels hebben bij de naleving van het dubbelblinde protocol, vooral in de groep met combinatietherapie met een hoger percentage studie-uitval (9,7%) dan in de overeenkomstige placebogroep (6,6%), met name als gevolg van vaginale bloedingen. Het is mogelijk dat andere patiënten die gelijkaardige bloedingen vertoonden de studie niet verlieten, maar een gynaecoloog raadpleegden en als gevolg een betere behandeling van een eventuele urinaire incontinentie kregen 3. Dit zou echter in het voordeel zijn geweest van de behandelde groep, maar aangezien dit niet zo is, heeft deze bias hoogstwaarschijnlijk weinig invloed op de resultaten (op de grootte van het effect). De weerslag op de dagelijkse activiteiten is verschillend naargelang de leeftijdsgroep: door vrouwen tussen 50 en 59 jaar oud wordt de hinder van de incontinentie op de dagelijkse activiteiten niet significant als slecht beoordeeld. Nochtans zou het gebruik van gevalideerde schalen voor levenskwaliteit juister zijn geweest. In deze studie heeft men geen enkele systematische urodynamische oppuntstelling uitgevoerd, de diagnostiek van het incontinentietype berustte enkel op de vragenlijst.

Vergelijking met andere studies

Een eerste meta-analyse evalueerde de effectiviteit van oestrogenen (n=374) versus placebo (n=344) bij urinaire incontinentie (stress, urge of gemengd) van menopauzale vrouwen (5), op basis van symptomen of urodynamisch onderzoek. Men kwam tot een globale verbetering of een genezing bij 50% van de behandelde vrouwen, in vergelijking met 25% van de vrouwen die placebo kregen, met een grotere effectiviteit voor urge-incontinentie. Door toevoeging van een progestageen was in één studie de effectiviteit ten opzichte van placebo lager. Een tweede meta-analyse (6) includeerde elf RCT’s gepubliceerd of voorgesteld tijdens congressen, die de effectiviteit van oestrogenen versus placebo vergelijken bij menopauzale vrouwen (n=466) met symptomen van een hyperactieve blaas (inclusief episodes van incontinentie) over een periode van drie tot zesentwintig weken. Vele verschillende soorten oestrogenen en toedieningsvormen werden bestudeerd en slechts één enkele RCT onderzocht geconjugeerde oestrogenen. De onderzochte oestrogenen verbeteren de diurne mictiefrequentie, de nachtelijke mictiefrequentie (uitgezonderd de oestrogenen toegediend via parenterale weg), de urgeklachten, de incontinentieepisodes, de eerste drang om te plassen en de blaascapaciteit. De Women's Health Initiative (WHI)-studie stelt deze resultaten opnieuw ter discussie.

Incontinentie en urodynamische status

De twee meta-analyses en de WHI-studie suggereren dat de resultaten verschillend zouden kunnen zijn naargelang het soort oestrogeen en de toedieningsweg. Het effect zou ook anders kunnen zijn voor elk type incontinentie. Aangezien er geen studies zijn met voldoende statistische power die urodynamische criteria hanteren, kunnen we geen uitspraak doen over de effectiviteit van een specifiek oestrogeen met een bepaalde toedieningsweg voor een bewezen type van incontinentie. De enige zekerheid die we momenteel hebben is dat de symptomen of het optreden ervan verslechteren bij vrouwen die geconjugeerde oestrogenen krijgen, al dan niet geassocieerd met een progestageen.

Andere behandelingen voor urinaire incontinentie

Spieroefeningen zijn de eerste keuze in de behandeling van stress- of gemengde incontinentie (1). Ook andere medicamenten kunnen nuttig zijn, zoals duloxetine voor stressincontinentie in combinatie met andere behandelingen, en zoals oxybutinine, propiverine, tolterodine voor het urgesyndroom met of zonder incontinentie, die echter goed gedoseerd moeten worden vanwege de ongewenste effecten (1). Enkele chirurgische interventies zijn ook effectief voor bepaalde types van incontinentie (7).

Besluit

Deze studie bij een grote populatie menopauzale vrouwen toont aan dat hormonale substitutietherapie (enkel geconjugeerde oestrogenen of geassocieerd met medroxyprogesteron) de incidentie van urinaire incontinentie verhoogt en bestaande incontinentie verslechtert. Het effect van andere soorten oestrogenen of toediening via systemische of een andere weg bij verschillende types van incontinentie, vastgesteld aan de hand van een urodynamisch onderzoek, moet nog bestudeerd worden.

1. SIGN. Management of urinary incontinence in primary care. A national clinical guideline. December 2004. http://www.sign.ac.uk/pdf/sign79.pdf
2. Writing Group for the Women's Health Initiative. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2002;288:321-33.
3. DuBeau C. Estrogen treatment for urinary incontinence. Never, now, or in the future? JAMA 2005;293:998-1001.
4. Melville J, Katon W, Delaney K, et al. Urinary incontinence in US women. A population-based study. Arch Intern Med 2005;165:537-42.
5. Moehrer B, Hextall A, Jackson S. Oestrogens for urinary incontinence in women (Cochrane Review). In: The Cochrane Library Issue 1, 2004.
6. Cardozo L, Lose G, McClish D, et al. A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:892-7.
7. Onwude J. Stress incontinence. Clin Evid 2004;13:2463-80.

Duloxetine: niet gecommercialiseerd in België

Oxybutinine: Ditropan®, Driptane®, Oxybutinin(e)®

Propiverine: niet gecommercialiseerd in België

Tolterodine: Detrusitol®