Samenvatting

Achtergrond

De MORE-studie (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) (1) bestudeerde het effect van 60 of 120 mg raloxifen gedurende vier jaar versus placebo op het optreden van wervelfracturen (primair eindpunt) bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose (2). Na drie jaar was de incidentie van oestrogeenreceptorpositief invasief borstcarcinoom (secundair eindpunt) in beide raloxifengroepen gedaald met 76% (3) en na vier jaar met 72% (4).

Bestudeerde populatie

Alle vrouwen die deelnamen aan de MORE-studie kwamen in aanmerking voor inclusie in de COREstudie en 4 011 vrouwen stemden in om deel te nemen. Vrouwen met borstkanker werden uitgesloten. Uiteindelijk werden 3 996 vrouwen geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 65,8 jaar (SD 6,8) (80% was ouder dan 60 jaar). Ze waren gemiddeld 17,9 jaar (SD 8) in menopauze, hun gemiddelde BMI was 25,2 (SD 3,9) en 16% rookte. Twaalf procent had een familiale voorgeschiedenis van borstkanker en een vierde nam ooit hormonale substitutie.

Onderzoeksopzet

In de CORE-studie werd niets gewijzigd aan de randomisatie en de blindering van de MORE-studie: 2 725 vrouwen die werden behandeld met 60 mg of 120 mg raloxifen kregen verder 60 mg raloxifen en 1 286 vrouwen kregen verder placebo. Uit de MORE-studie bleek immers dat 60 mg raloxifen effectief was in de preventie van wervelfracturen en er tussen 60 en 120 mg weinig verschil bestond in de preventie van borstkanker. Vrouwen met oestrogeenafhankelijke maligniteiten van borst of uterus, met veneuze trombo-embolie, onder behandeling met cholestyramine, raloxifen, tamoxifen of hormonale substitutie mochten wel deelnemen aan de studie, maar mochten de studiemedicatie niet verder innemen. Het was toegestaan om tijdens de CORE-studie bisfosfonaten of calcitonine te nemen en alle deelneemsters kregen calcium en vitamine D. De patiënten werden gedurende vier jaar opgevolgd met mammografie (bij de start, na twee en na vier jaar) en met anamnese en klinisch borstonderzoek (jaarlijks).

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de incidentie van invasief borstcarcinoom en het secundaire eindpunt de incidentie van invasief oestrogeenreceptorpositief borstcarcinoom in de raloxifengroep versus de placebogroep. De incidentie van invasief borstcarcinoom na acht jaar werd ook onderzocht bij alle 7 705 oorspronkelijke deelnemers van de MORE-studie. Ongewenste effecten werden enkel onderzocht bij de 4 011 deelnemers van de CORE-studie. Alle analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

Na vier jaar in de CORE-studie was in de raloxifengroep de incidentie van invasief borstcarcinoom gedaald met 59% (HR 0,41; 95% BI 0,24 tot 0,71) en van oestrogeenreceptorpositief invasief borstcarcinoom met 66% (HR 0,34; 95% BI 1,18 tot 0,66), vergeleken met de placebogroep. Tussen beide groepen was er geen verschil in incidentie van oestrogeenreceptornegatief borstcarcinoom. Na acht jaar was er een cumulatieve daling van 66% (HR 0,34; 95% BI 0,22 tot 0,50) van de incidentie van invasieve borstcarcinomen en van 76% (HR 0,24; 95% BI 0,15 tot 0,40) van oestrogeenreceptorpositieve invasieve borstcarcinomen in de raloxifengroepen versus de placebogroep. Dit komt neer op een cumulatieve incidentie van 4,2 borstkankers per duizend vrouwjaren in de placebogroep tegenover 1,4 in de raloxifengroep. In de CORE-studie was het relatief risico van een trombo-embolische aandoening 2,17 (95% BI 0,83 tot 5,70) en dit verschilde niet met het risico in de MORE-studie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose die al vier jaar worden behandeld met 60 mg raloxifen, het aantal invasieve borstcarcinomen na nog eens vier jaar verder blijft dalen zonder bijkomende ongewenste effecten.

Financiering

Eli Lilly and Company

Belangenvermenging

De studiesponsor ontwierp het studieprotocol en voerde de statistische analyse uit. De eerste auteur werd betaald door Eli Lilly and Company. Alle auteurs hadden financiële banden met deze firma.

Bespreking

Methodologische bedenkingen

Het is merkwaardig dat de auteurs van een studie met osteoporose als primair eindpunt, waarin ze vaststellen dat de incidentie van invasief borstcarcinoom daalt (secundair eindpunt), zomaar de studie vermengen met invasief borstkanker als primair eindpunt. Hier zou sprake kunnen zijn van manipulatie van eindpunten. Heeft de studie wel genoeg power voor het nieuwe eindpunt? Het is tevens merkwaardig dat in deze ‘vervolgstudie’ op de MORE-trial osteoporose niet meer wordt opgenomen als eindpunt!

In de CORE-studie, die speciaal was opgezet om de borstkankerincidentie te meten, werden de eerdere resultaten van de MORE-studie bevestigd (3,5). Een eerste vraag is in welke mate de ‘CORE-vrouwen’ verschillen van de ‘MORE-vrouwen’? Hun basiskarakteristieken komen perfect overeen. Een tweede vraag gaat over de inhoud van deze basiskarakteristieken: 80% van hen is minstens 60 jaar oud, ze hebben een gemiddelde BMI van 25,2, 96% is blank, een op vijf rookt, 25% gebruikte eerder hormonale substitutietherapie en 12% heeft een positieve familiale anamnese voor borstkanker. Beïnvloeden deze basiskarakteristieken de resultaten van het onderzoek?

Een eerste kritische noot is dat voor sommige vrouwen de MORE-studie nog niet was afgelopen toen ze werden opgenomen in de CORE-studie. Dit kan een overwaardering geven van de effecten van de laatste studie. Een tweede kritische noot is de vraag of twee studies aan elkaar mogen worden ‘geplakt’ om als het ware een studie van acht jaar te bekomen. In feite nuanceren de auteurs dit en stellen zij voorzichtig dat, hoewel MORE noch CORE waren opgezet om een langetermijneffect te onderzoeken, wellicht een deel van het effect in de CORE-studie het gevolg is van een behandeling die langer dan vier jaar duurde.

Raloxifen versus tamoxifen

Een belangrijke vaststelling is dat de SERM raloxifen geen effect heeft op niet-invasieve noch op oestrogeenreceptornegatieve borstcarcinomen. In feite is dit te verwachten uit het werkingsmechanisme, want raloxifen bindt zich op de oestrogeenreceptor en onderdrukt zo de door oestrogenen geïnduceerde proliferatie. In dit opzicht gelijkt het effect van raloxifen op dat van tamoxifen. Volgens een meta-analyse reduceert tamoxifen 20 mg/dag de incidentie van invasief borstcarcinoom met 36% en deze van oestrogeenreceptorpositief borstcarcinoom met 48% bij pre- en postmenopauzale vrouwen met een hoog risico op borstkanker (6). Volgens de grootste studie in deze meta-analyse reduceert tamoxifen het risico van invasieve en invasieve oestrogeenreceptorpositieve borstcarcinomen met respectievelijk 49% en 69% na een follow-up van bijna 55 maanden. Tamoxifen reduceert evenmin het risico van oestrogeenreceptornegatief invasief borstcarcinoom. Maar in tegenstelling tot raloxifen reduceert tamoxifen wel het risico op niet-invasief borstcarcinoom met 50%. De auteurs van de MORE- en de CORE-studies verklaren dit verschil door een onvoldoende aantal nietinvasieve borstcarcinomen in hun studies. Bovendien zijn de vrouwen in de MORE- en CORE-studies verschillend van de vrouwen die zijn opgenomen in andere studies. Alleen postmenopauzale vrouwen met osteoporose waren ingesloten, terwijl in andere studies ook premenopauzale vrouwen en postmenopauzale vrouwen zonder osteoporose waren opgenomen. Preventie en behandeling van borstcarcinoom als dusdanig vormen geen indicatie voor raloxifen; gecontroleerde studies over vier jaar tonen een belangrijke bescherming op korte termijn; maar een mogelijk protectief effect op lange termijn moet nog worden bevestigd (7).

Achtergrondrisico

Een laatste vraag gaat over het achtergrondrisico van borstkanker bij de vrouwen in deze studies. Van tamoxifen weten we dat deze molecule de borstkankerincidentie reduceert bij vrouwen met een hoog achtergrondrisico van borstkanker (vijfjaarsrisico >1,67% bij vrouwen >35 jaar). Hoewel kan worden verwacht dat postmenopauzale vrouwen met osteoporose een laag borstkankerrisico hebben omwille van de hypothetische lagere oestrogenenimpregnatie, hadden de CORE-vrouwen een hoog risico, namelijk 1,94%. Het aantal borstkankers is in de placebogroep inderdaad groter dan in de globale populatie!

Het feit dat in deze studie vrouwen bisfosfonaten of calcitonine mochten gebruiken voor de behandeling van hun osteoporose, heeft waarschijnlijk geen invloed gehad op de resultaten. Van deze producten is immers geen preventief effect op borstkanker aangetoond. Ondanks de positieve effecten, reductie van vertebrale fracturen en invasief borstcarcinoom, veroorzaakt raloxifen een hoog aantal trombo-embolische incidenten. De belangrijke toename van trombo-embolieën vastgesteld in de MORE-studie, wordt nu ook gezien in de CORE-studie (RR 2,17; 95% BI 0,83 tot 5,70), maar de toename is niet meer significant!

Besluit

De CORE-studie toont aan dat indien postmenopauzale vrouwen met osteoporose gedurende acht jaar behandeld worden met raloxifen (waarvan gedurende de laatste vier jaar met een dosis van 60 mg/dag), naast de incidentie van vertebrale fracturen ook die van invasieve en oestrogeenreceptorgevoelige borstkankers daalt. De bestudeerde vrouwen hadden naast osteoporose een hoog achtergrondrisico voor borstkanker. Vergeleken met placebo is er een toename van het aantal trombo-embolieën. Preventie en behandeling van borstcarcinoom als dusdanig vormen geen indicatie voor raloxifen.

1. Cummings SR, Eckert S, Grady D, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. JAMA 1999;281:2189-97.
2. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results of a 3-year randomised clinical trial. JAMA 1999;282:637-45.
3. Vermeire E. Raloxifen en het risico op borstkanker. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(2):84-7.
4. Cauley J, Norton L, Lippman ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Breast Cancer Res Treat 2001;65:125-34.
5. Vermeire E, van Maeckelenbergh A, Van Pyenbroeck K, et al. De doelmatige behandelingen voor de preventie van breuken ten gevolge van osteoporose. Synthese van de beschikbare wetenschappelijke literatuur. Consensusvergadering, 26 mei 2005. Brussel: RIZIV, 2005.
6. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, et al. Overview of the main outcomes in breast-cancer trials. Lancet 2003;261:296-300.
7. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. www.bcfi.be