Samenvatting

Achtergrond

Ondanks het feit dat musculoskeletale letsels veel voorkomen in de dagelijkse praktijk, is tot nu toe nog geen enkele belangrijke (>100 deelnemers) studie gepubliceerd die de effectiviteit van paracetamol en NSAID’s als pijnmedicatie vergelijkt. Meestal verkiest men voor deze indicatie NSAID’s boven paracetamol, ondanks de aanbevelingen voor goede medische praktijkvoering, zoals voor enkeltrauma (1), waarin men stelt dat er onvoldoende gegevens zijn over de effectiviteit en ongewenste effecten van NSAID’s.

Bestudeerde populatie

Op de spoedgevallendienst van een universitair ziekenhuis in Hong Kong werden patiënten gerekruteerd van ≥16 jaar die zich aanmeldden met enkel een pijnlijk traumatisch letsel aan een lidmaat en bij wie op klinische basis een fractuur weinig waarschijnlijk was. De meeste patiënten hadden een verstuiking (52 tot 65%) of een contusie (20 tot 34%). Minder frequent waren wonden (13 tot 18%), verbrijzelingen (4 tot 11%) of fracturen (4 tot 10%). Exclusiecriteria waren onder andere: medicatiemisbruik, dementie, dyspepsie, maagulcus of -bloeding, recente anticoagulerende behandeling, zwangerschap, nier- of hartinsufficiëntie en gebruik van analgetica voor hetzelfde letsel. Patiënten die weigerden deel te nemen zijn niet geregistreerd of verantwoord. Uiteindelijk zijn van een niet-vermeld aantal personen die in aanmerking kwamen, 300 patiënten geïncludeerd.

Onderzoeksopzet

In deze dubbelblinde gerandomiseerde, gecontroleerde studie vergeleek men in vier studiearmen de effectiviteit van paracetamol, indometacine, diclofenac en een combinatie van diclofenac met paracetamol. Alle patiënten kregen twee tabletten van 500 mg paracetamol of placebo (tablet X) en één tablet placebo of indometacine 25 mg of diclofenac 25 mg (tablet Y). De eerste groep kreeg dus 1 g paracetamol en een placebo (n=66), de tweede een placebo en 25 mg indometacine (n=71), de derde een placebo en 25 mg diclofenac (n=69) en de vierde groep kreeg 1 g paracetamol en 25 mg diclofenac (n=94). Alle medicatie werd toegediend op de spoedgevallendienst. De patiënten kregen vervolgens dezelfde behandeling gedurende drie dagen, viermaal per dag tablet X en driemaal per dag tablet Y.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was pijnreductie tijdens rust en beweging (mobilisatie op de spoedgevallendienst en vervolgens activiteiten van het dagelijks leven) gemeten op een visuele analoge schaal (VAS) van 10 cm. Dit criterium werd om de dertig minuten geëvalueerd tijdens de eerste twee uur na het toedienen van de medicatie op de spoedgevallendienst en vervolgens drie keer per dag. Secundaire uitkomstmaten waren het aantal en het type ongewenste effecten en de tevredenheid van de patiënt in functie van de pijnverlichting. Een finale evaluatie werd uitgevoerd vijf tot acht dagen na de initiële aanmelding op spoedgevallendienst. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De initiële pijn waarmee de patiënten zich aanmeldden was gemiddeld zwak bij rust (<30 mm) en matig bij beweging (<70 mm). Na het eerste uur bereikte de pijnvermindering in geen enkele groep de drempel van een klinisch relevant effect (een verschil van ten minste 13 mm op de VAS). Na twee uur werden er verschillen tussen de groepen voor het gemiddelde verschil ten opzichte van de initiële pijnscore vastgesteld, maar deze waren niet significant (bijvoorbeeld, diclofenac + paracetamol versus paracetamol 3,3; 95% BI -0,6 tot 7,3). Analyse van het gemiddelde van de eerste drie dagen of van alle evaluaties toonde voor de drie NSAID-groepen een relevante reductie van de pijn (>13 mm op de VAS), maar enkel bij beweging en zonder klinisch of statistisch significant verschil tussen de groepen (hiervoor zijn geen cijfers gerapporteerd, alleen een grafiek). In de diclofenac+paracetamolgroep is de incidentie van ongewenste effecten het hoogst (18,5%). Het enige significante verschil in optreden van ongewenste effecten was dat in de indometacinegroep vergeleken met de diclofenac+paracetamolgroep minder abdominale pijn werd gerapporteerd.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat er tussen NSAID’s, paracetamol of de combinatie van diclofenac met paracetamol kleine verschillen in effectiviteit bestaan, waarvan de klinische betekenis twijfelachtig is. De veiligheid is naar alle waarschijnlijkheid gelijk.

Financiering

De studie werd niet door een externe instantie gesponsord.

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De auteurs vermelden dat de basiskarakteristieken in beide groepen gelijk zijn. Maar als we de oorzaken van de pijn bekijken, vallen enkele verschillen tussen de groepen op. Er is een grote variatie aan oorzaken en er zijn verschillen tussen de onderzoeksgroepen (die niet statistisch zijn geanalyseerd). Vanuit klinisch oogpunt lijkt de studiepopulatie nogal heterogeen en er is mogelijk sprake van randomisatiebias. Dit is waarschijnlijk ook de verklaring voor de zwakke intensiteit van de gemiddelde initiële pijn, zeker bij rust. Daarnaast ontbreekt informatie over de motieven van niet-includeren en over het aantal weigeringen. De gebruikte doseringen komen overeen met de in het ‘British National Formulary’ aanbevolen dosissen: de doseringen van de NSAID’s lijken relatief lager dan die van paracetamol. Voor NSAID’s worden dosissen lager dan de anti-inflammatoire (‘volle dosis’) beschouwd als effectief tegen pijn (2).

Het is verbazingwekkend dat een significant verschil in ongewenste effecten enkel wordt vastgesteld voor abdominale pijn in de diclofenac+paracetamolgroep versus de indometacinegroep. Indometacine staat ervoor bekend dat het een grotere gastro-intestinale toxiciteit heeft dan diclofenac (3) en tot op heden was nog niet vastgesteld dat de combinatie van paracetamol met een NSAID tot een toename van de gastro-intestinale toxiciteit van NSAID’s leidt. Dit zal dus nog bevestigd moeten worden in ander onderzoek. Zoals de auteurs zelf toegeven, kunnen we door het ontbreken van een placeboarm (om ethische redenen) geen uitspraken doen over de natuurlijke evolutie van de pijn. Evenmin kunnen we het partiële placebo-effect of het reële analgetische effect van de medicatie beoordelen. Het gelijktijdige gebruik van andere analgetica dan de studiemedicatie is een mogelijke belangrijke bias (zoals de auteurs zelf ook aangegeven). Let wel dat 19 tot 33% van de deelnemers hun drie behandelingsdagen niet voltooiden (motivatie niet gegeven) en dat de tevredenheid met de behandeling zeer laag was (3 op 10).

Andere studies

Er bestaan geen meta-analyses noch andere studies die de effectiviteit van peroraal paracetamol vergelijken met een NSAID in de behandeling van een acute posttraumatische pijn. Eén enkelblinde studie met 160 patiënten, toonde dat intraveneus toegediend propacetamol in vergelijking met NSAID’s in de spoedbehandeling van een perifeer trauma minstens even effectief is (4). Een andere dubbelblinde gerandomiseerde studie vond bij 247 patiënten geen enkel statistische significant verschil in effect op de pijn tijdens de eerste twee dagen na een acuut weke delenletsel tussen diclofenac en placebo (5).

Voor de praktijk

De verwachting dat we eindelijk wat meer zouden weten over het absolute en relatieve analgetische effect van paracetamol en enkele NSAID’s bij posttraumatische acute pijn, wordt met deze studie niet ingelost. Door het ontbreken van een placebogroep, de heterogeniteit van oorzaken van de pijn en door afwezigheid van een andere betrouwbare studie die de effectiviteit van één van deze behandelingen voor deze indicatie toont, is het niet mogelijk om aanbevelingen voor de praktijk te formuleren. We kunnen enkel vaststellen dat er geen bewijs is dat diclofenac, indometacine of de combinatie van diclofenac met paracetamol beter zijn dan enkel paracetamol. Daarnaast veroorzaakt in deze studie de combinatie van diclofenac met paracetamol meer abdominale pijn dan indometacine. Verschillende studies hebben aangetoond dat NSAID’s ernstige gastro- intestinale nevenwerkingen kunnen veroorzaken (6,7); een eventuele cardiovasculaire toxiciteit moet verder worden onderzocht (8).

Besluit

Deze studie, met belangrijke methodologische tekorten, toont bij patiënten die zich op een spoedgevallendienst aanmelden met acute pijn na een trauma van een ledemaat, geen enkel klinisch relevant verschil in pijnreductie tussen paracetamol (4 g/dag), diclofenac (3 x 25 mg/ dag), indometacine (3 x 25 mg/dag) of een combinatie van paracetamol met diclofenac. Er zijn ook geen andere argumenten om een NSAID te verkiezen boven paracetamol voor acute traumata van de ledematen, zodat paracetamol voor deze indicatie de eerste keuze is.

1. Goudswaard AN, Thomas S, Van den Bosch WJHM, et al. NHG-Standaard Enkeldistorsie. Huisarts Wet 2000;43:32- 7.
2. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Martindale The complete drug reference 34th edition 2004 by Sean C. Sweetman.
3. Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6.
4. Hoogewijs J, Diltoer MW, Hubloue I, et al. A prospective, open, single blind, randomized study comparing four analgesics in the treatment of peripheral injury in the emergency department. Eur J Emerg Med 2000;7:119-23.
5. Bakshi R, Rotman H, Shaw M, Sussman H. Doubleblind, multicenter evaluation of the efficacy and tolerability of diclofenac dispersible in the treatment of acute soft-tissue injuries. Clin Ther 1995;17:30-7.
6. Niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca bij pijn. Folia Pharmacotherapeutica 2004;31:74-6.
7. Effets indésirables digestifs des AINS: au-delà du duodénum aussi. Rev Prescr 2005;25:830-4.
8. De COX-2 selectieve NSAID’s en cardiovasculaire problemen: recapitulatie. Folia Pharmacotherapeutica 2005;32:43-4.