Samenvatting

Achtergrond

Verschillende studies hebben aangetoond dat er een oorzakelijk verband bestaat tussen een persisterende infectie met humaan papillomavirus (HPV), vooral types 16 en 18, en de ontwikkeling van baarmoederhalskanker. De eerste kortetermijnresultaten van een vaccin tegen deze HPV-types toonden een reductie van incidente en persisterende infecties en van precancereuze letsels met minstens 90% (1-3). Om doeltreffend te zijn, is echter een langdurige bescherming noodzakelijk.

Bestudeerde populatie

In 2001 rekruteerde men in 28 centra in Canada, de V.S. en Brazilië 1 113 gezonde vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 20,5 (SD 2,8) jaar. Inclusiecriteria waren: minder dan zes partners gehad, geen voorgeschiedenis van een abnormale Pap-test of cervixchirurgie, geen lopende behandeling tegen condylomata accuminata, seronegatief voor HPV-16/18 en geen drager van DNA van 14 hoogrisico-HPV-types (2)

Onderzoeksopzet

In een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden de vrouwen verdeeld in twee groepen: een groep kreeg drie dosissen (op 0 en na 1 en 6 maanden) bivalent HPV-16/18-vaccin toegediend (n=560), de andere groep kreeg drie inspuitingen met placebo (n=553). Na een eerste follow-up van 0 tot 27 maanden werd de follow-up met één jaar uitgebreid (2). Tijdens deze periode werden met zesmaandelijkse intervallen bij 776 patiënten serumstalen en cervixstalen afgenomen.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was de werkzaamheid van het vaccin om nieuwe infecties met HPV-16/18 te voorkomen. Secundaire uitkomstmaten waren: de werkzaamheid van het vaccin om persisterende HPV-16/18-infecties, eraan geassocieerde cytologische afwijkingen en andere (dan HPV-16/18) hoogrisico-HPV-infecties te voorkomen. Post hoc werd het optreden van met HPV-16/18-infectie geassocieerde histologische letsels onderzocht. Tenslotte werd de immuunrespons en de veiligheid van het vaccin op lange termijn geëvalueerd. Er werden zowel intention-to-treat- als per-protocolanalyses uitgevoerd.protocol was vastgelegd. De waarde hiervan is daarom beperkt.">

Resultaten

Uiteindelijk werden 732 vrouwen gedurende gemiddeld 47,7 (SD 3,4) maanden opgevolgd. Meer dan 98% van de vrouwen in de vaccinatiegroep bleef tot gemiddeld 42 maanden na het volledige vaccinatieschema seropositief voor HPV-16/18. Volgens de intention-to-treat-analyse had tijdens deze periode het vaccin een effectiviteit van 94,4% (95% BI 77,9 tot 99,3; p<0,0001) tegen incidente infectie met HPV-16/18, van 95,2% (95% BI 69,6 tot 99,9; p<0,0001) tegen een zes maanden persisterende infectie en van 100% (95% BI 57 tot 100; p=0,0007) tegen een twaalf maanden persisterende infectie. Tijdens de totale follow-up van 47,7 maanden was het vaccin 100% (95% BI 42,4 tot 100; p=0,003) effectief ter preventie van met HPV-16/18 geassocieerde cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN). Er was ook een bescherming tegen letsels die met andere hoogrisicotypes zijn geassocieerd (effectiviteit 58,7%; 95% BI 1,3 tot 84,4; p=0,03). Er bleek kruisbescherming te bestaan tegen HPV-types 45 en 31. De effectiviteit was respectievelijk 94,2% (95% BI 63,3 tot 99,9) en 54,5 (95% BI 11,5 tot 77,7). In de placebogroep werden meer ongewenste effecten gerapporteerd dan in de vaccinatiegroep (98 vs 65; significantie niet vermeld). Er was geen verschil in ernstige ongewenste effecten tussen beide groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs concluderen dat tot 4,5 jaar na vaccinatiedatum het HPV-16/18-vaccin sterk immunogeen en veilig blijft en beschermt tegen infecties met HPV-16/18 en geassocieerde cervicale lesies. Tevens is er kruisbescherming aangetoond.

Financiering

GlaxoSmithKline Biologicals

Belangenvermenging

Vier auteurs zijn werknemer en drie auteurs hebben financiële banden met GlaxoSmithKline. De eerste auteur is contractueel verbonden met Merck&Co en met 3M.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Een pluspunt van deze studie is dat de procedures, laboratoriumtechnieken, anatomopathologische diagnoses en statistiek gedetailleerd zijn beschreven. Informatie over de studiepopulatie is te vinden in een eerder gepubliceerd tussentijds rapport (2). De nauwkeurige rapportering draagt bij tot de geloofwaardigheid van een studie die door een belanghebbende partij (de vaccinproducent) is uitgevoerd. De onderzoekers zijn er in geslaagd om een hoge respons te bekomen, hetgeen vaak een probleem is bij studies met een lange follow-up. Naast de bestudeerde serologische, cytologische en biochemische analyses is nagegaan in welke mate de groepen vergelijkbaar waren voor enkele co-factoren die van belang zijn voor het oplopen van HPV-infecties. Deze vergelijking is summier gerapporteerd en er ontbreken nogal wat gegevens. De primaire uitkomstmaat in deze studie, namelijk de preventie van nieuwe HPV-16/18-infecties, is maar in beperkte mate relevant. De overgrote meerderheid van deze infecties wordt immers spontaan door het lichaam geklaard. Wat een vaccin moet bewijzen is een beschermend effect tegen cervicale lesies, hetgeen in deze studie minder overtuigend is. Hoewel er een duidelijke reductie van het aantal cytologische afwijkingen is waargenomen, gaat het maar om kleine aantallen. De tijd die nodig is om zulke afwijkingen te ontwikkelen is langer dan de duur van de follow-up. Daarom is de preventie van cervicale lesies als een secundair eindpunt beschreven. Dit effect zal dus nog in onderzoek met een langere follow-up bevestigd moeten worden. Het andere secundaire eindpunt, preventie van persisterende infecties, is wel relevant omdat persisterende infecties een belangrijke voorspellende factor zijn voor het ontwikkelen van hooggradige dysplasie. Dat het vaccin hiertegen beschermt, is een aanvaardbaar surrogaat eindpunt, al gaat het hier ook over relatief beperkte aantallen en dus brede betrouwbaarheidsintervallen.

In België staat cervixkanker na borst-, colon-, uterus-, rectum-, long-, ovariumkanker, en non-Hodgkin lymfoom op de achtste plaats van de nieuw gediagnosticeerde kankers. Jaarlijks sterven er in België iets meer dan honderd vrouwen aan de gevolgen van cervixkanker (4). Wereldwijd komen er volgens de W.G.O. meer dan 500 000 cervixkankers voor, na borstkanker de tweede meest frequente kanker bij vrouwen (5). Secundaire preventie van baarmoederhalskanker door cervixuitstrijkjes is in principe een nuttige strategie, omdat afwijkingen al in een vroeg stadium gediagnosticeerd worden. Sterfte door cervixkanker komt voornamelijk voor in groepen die niet deelnemen aan deze vorm van screening (6). Vaccinatie tegen HPV, een vorm van primaire preventie, is daarom een aantrekkelijke optie, die bovendien een bijkomend voordeel zou kunnen opleveren als men groepen zou kunnen bereiken die op dit moment niet worden gescreend. Het integreren van HPV-screening in de huidige protocols van cytologische screening is vooral nuttig voor triage wanneer er cytologische afwijkingen worden gevonden. Algemene screening wordt in vraag gesteld. Er lopen in Europa momenteel een vijftal grote gerandomiseerde studies die hierop een antwoord moeten geven. Deze studies worden echter uitgevoerd in landen met een georganiseerde screening en het blijft de vraag of de uitkomst van deze onderzoeken doorgetrokken kan worden naar België. Dat HPV-screening een kosteneffectief alternatief kan vormen voor vaccinatie is onwaarschijnlijk, aangezien de meerderheid van alle HPV-infecties voorbijgaand zijn en niet zullen leiden tot cervixkanker. Een aangetoonde infectie zal echter wel leiden tot toename van het aantal screeningscontacten, veel onnodige ongerustheid en mogelijk zelfs behandeling, met alle kosten vandien.

Voor de praktijk

De bevinding dat naast bescherming tegen HPV-16/18 ook bescherming optreedt tegen HPV-45 (94,2%, 95% BI 63,3 tot 99,9) en HPV-31 (54,5%, 95% BI 11,5 tot 77,7) is een onverwacht en gunstig neveneffect. Eerder werd aangenomen dat een immuunrespons tegen HPV type-specifiek was. Op basis van deze resultaten zou een effectief vaccin theoretisch gezien zelfs 80% van alle gevallen van baarmoederhalskanker kunnen voorkomen, op voorwaarde dat de bescherming aanhoudt gedurende een voldoende lange periode. Deze extrapolatie werd gemaakt op basis van de epidemiologie van HPV-types bij cervixkanker (7). Op zich is dit een valide redenering, maar het blijft slechts een theoretische beschouwing. De ongewenste effecten van vaccinatie in deze studie waren mild. Systemische bijwerkingen zoals hoofdpijn of vermoeidheid, kwamen niet vaker voor dan in de placebogroep. Gevaccineerde vrouwen meldden wel iets vaker milde tot matige lokale symptomen als pijn, roodheid en zwelling (8). De conclusie van de auteurs, dat deze bevindingen het pad effenen naar wijdverbreide HPV-vaccinatie, is in feite een brug te ver. De follow-up-tijd is nog te kort om de werkzaamheid van het vaccin te bepalen.

Onopgeloste vragen

Er blijven nog vele vragen open. Creëert de invoering van een vaccin tegen bepaalde virustypen een niche voor de andere virustypes (9)? Is de bescherming levenslang, zal er een booster moeten worden gegeven (of meerdere?) en zo ja, wanneer? Ook over de juiste doelgroep is er nog geen consensus: op welke leeftijd dient het vaccin toegediend te worden? (10). Moeten naast meisjes ook jongens worden gevaccineerd? Middels computersimulaties is berekend dat in de V.S. vaccinatie van meisjes op 12-jarige leeftijd 61% reductie van de cervixkankerincidentie geeft. Vaccinatie van jongens leidt tot een verdere reductie van 2,2% tegen een zeer hoge kostprijs en lijkt dus niet aangewezen11. Deze resultaten zouden er echter heel anders kunnen uitzien in landen waar geen cervixscreening gebeurt. Er zijn ook nog open vragen over het informeren van patiënten en over de impact van vaccinatie. Zal het vaccin worden geaccepteerd door ouders en kinderen (12,13)? Hoe moeten patiënten gecounseld worden als door dit vaccin de nadruk gelegd wordt op een zeer vaak voorkomende, seksueel overdraagbare infectie als oorzaak van baarmoederhalskanker? Zal het vaccin leiden tot gedragsveranderingen (gevaccineerden voelen zich veilig en geven zich over aan meer risicovolle seksuele activiteiten, met alle gevolgen vandien voor andere SOA’s)? Zullen gevaccineerde vrouwen nog deelnemen aan routinematige gynaecologische onderzoeken? Dit kan belangrijke gevolgen hebben, omdat een substantieel deel van de hoogrisicovirustypes niet in het vaccin zijn opgenomen. Zullen vrouwen die toch kanker ontwikkelen zich gestigmatiseerd voelen? Ondanks deze pertinente vragen is het quadrivalente HPV-vaccin zowel in de V.S. door de FDA (juni 2006), als in Europa door de EMEA (september 2006) reeds goedgekeurd, en is het nu ook in België verkrijgbaar.

Besluit

Deze studie toont aan dat een bivalent HPV-16/18-vaccin tot 4,5 jaar na vaccinatie effectief en veilig is ter preventie van HPV-infecties. De follow-up-tijd is echter te kort om de volledige impact van veralgemeende vaccinatie op de incidentie van cervixcarcinoom te kunnen inschatten. Bovendien is niet duidelijk wat de beste vaccinatiestrategie is bij welke doelgroepen, welke gevolgen er zijn voor besmetting met andere virustypes en wat de kosteneffectiviteit ervan is in België. Daarom is op dit moment de plaats van dit HPV-16/18-vaccin nog niet duidelijk .

1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-51.
2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1-viruslike particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65.
3. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-8.
4. Vlaams Agentschap Zorg en Gezondheid. www.wvc.vlaanderen.be/gezondheidsindicatoren
5. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990. Int J Cancer 1999;80:827-41
6. Baay MF, Verhoeven V, Avonts D, Vermorken JB. Risk factors for cervical cancer development: what do women think? Sex Health 2004;1:145-9
7. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27.
8. Koutsky LA, Harper DM. Chapter 13: Current findings from prophylactic HPV vaccine trials. Vaccine 2006;24(Suppl 3):S114-21.
9. Garnett GP, Waddell HC. Public health paradoxes and the epidemiological impact of an HPV vaccine. J Clin Virol 2000;19:101-11.
10. Shaw AR. Human papillomavirus vaccines in development: if they're successful in clinical trials, how will they be implemented? Gynecol Oncol 2005;99(3 Suppl 1):S246-8.
11. Taira AV, Neukermans CP, Sanders GD. Evaluating human papillomavirus vaccination programs. Emerg Infect Dis 2004;10:1915-23.
12. Olshen E, Woods ER, Austin SB, et al. Parental acceptance of the human papillomavirus vaccine. J Adolesc Health 2005;37:248-51.
13. Zimet GD. Improving adolescent health: focus on HPV vaccine acceptance. J Adolesc Health 2005;37(6 Suppl):S17-23.