Samenvatting

Bestudeerde populatie

1.316 patiënten, die in de voorafgaande zes maanden een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct (score ­ 3 op de modified Rankin Scale werd ontwikkeld op basis van de prognose van patiënten na een CVA. Deze schaal wordt gebruikt om het functioneren te meten en is te beschouwen als de CVA-versie van de Glasgow Outcome Scale, die wordt toegepast bij hoofdletsels. De Rankin-schaal kent 5 scores van "geen functionele beperking" (score 1) tot "ernstige functionele beperking; bedlegerig, incontinent en continue verzorging nodig" (score 5). Een score van 3 op de Rankin-schaal geeft aan dat de patiënt hulp nodig heeft, maar zonder hulp kan lopen.">Rankin-schaal) doormaakten, werden door neurologen in 58 (52 Nederlandse en 6 buitenlandse) ziekenhuizen in de studie opgenomen. Gemiddeld namen zij gedurende 14 maanden deel aan het onderzoek. Uitsluitingscriteria waren: andere oorzaken dan atherosclerose, atriumfibrilleren, stollingsstoornissen, een contra-indicatie of een andere reden voor de behandeling met anticoagulantia of acetylsalicylzuur.

Onderzoeksopzet

Open, gerandomiseerd, gecontroleerd prospectief onderzoek.

Patiënten die met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct zonder atriumfibrilleren naar de neuroloog werden verwezen, kregen aselect een therapie toegewezen: orale antistollingstherapie met een streefgebied van effect van antistollingstherapie weer te geven. De INR wordt als volgt berekend: inr = (pp/ np)ISI, waarbij pp en np de prothrombinetijd weergeven (in seconden) voor respectievelijk de patiënt en een normale onbehandelde persoon. De macht ISI is een constante, afhankelijk van het gebruikte testsysteem.">INR 3,0-4,5 of een behandeling met acetylsalicylzuur (in de vorm van Ascal 38 mg per dag of salicylaat tot 100 mg per dag). Een ct-scan werd gemaakt bij alle patiënten, behalve in geval van amaurosis fugax. Patiënten en artsen waren op de hoogte van de toegewezen behandeling. Beoordeling van de uitkomsten werd verricht door ten minste drie onafhankelijke experts, die niet op de hoogte waren van de toegewezen behandeling. Een tussentijdse analyse werd (ongeblindeerd) verricht door het Comité van toezicht.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaten waren: combinatie van sterfte door hart- en vaatziekten, een niet-letale beroerte, een niet-letaal hartinfarct of een ernstige bloedingscomplicatie. Definities van deze uitkomsten waren overeenkomstig het Nederlandse TIA-onderzoek. Onder een ernstige bloedingscomplicatie werd verstaan: iedere intracraniële bloeding, overlijden ten gevolge van een bloeding, en iedere bloeding waarvoor de patiënt in het ziekenhuis werd opgenomen, ongeacht diagnostiek en behandeling.

Resultaten

De totale omvang van de onderzoeksgroep bedroeg 8.700 cohortonderzoek alle personen in de onderzoeksgroep gedurende dezelfde periode geobserveerd zijn, kunnen de incidentiecijfers gemakkelijk berekend worden. Echter, bij cohortonderzoeken met een langdurige follow-up periode kunnen meestal niet alle onderzochte personen even lang worden geobserveerd. Om rekening te houden met de variërende observatieperioden wordt gebruik gemaakt van patiëntjaren of persoonjaren bij het berekenen van incidentiecijfers. Het aantal patiëntjaren of persoonjaren is de som van de observatieduur (deelname aan het onderzoek) van alle afzonderlijke deelnemende personen.">patiëntjaren. Na 1.200 patiëntjaren werd het onderzoek na tussentijdse analyse voortijdig beëindigd. In de antistollingsgroep trad de primaire uitkomst significant vaker op (81/651) dan in de acetylsalicylzuurgroep (36/665): een hr van 2,3 (95% bi 1,6%-3,5%). Dit was toe te schrijven aan een overmaat aan ernstige bloedingscomplicaties: 53 (27 intracranieel en 17 letaal) in de antistollingsgroep tegen 6 in de salicylaatgroep (3 intracranieel; 1 letaal). De intensiteit van de antistolling bleek achteraf de belangrijkste risicofactor te zijn. Voor elke toename van 0,5 INR nam het risico op een ernstige bloedingscomplicatie toe met een factor van 1,43 (95% bi 0,96%-2,13%).

Bespreking

Het is goed om te benadrukken dat de hier besproken studie (de SPIRIT-studie) gaat om secundaire preventie bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie. Bij de secundaire preventie bij patiënten met voorkamerfibrillatie zijn perorale anticoagulantia steeds aangewezen 1,2. De acute aanpak onmiddellijk na het cerebrovasculair accident wordt hier niet besproken.

De studie bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie werd vroegtijdig beëindigd, omdat bij de patiënten in de perorale anticoagulantiagroep de samengestelde uitkomst (sterfte door hart- en vaatziekten, niet-letale beroerte, niet-letaal hartinfarct, of ernstige bloedingscomplicatie) duidelijk en significant frequenter optrad dan in de acetylsalicylzuurgroep.

De publicatie van deze bevindingen leidde in Nederland (waar het grootste deel van het onderzoek plaatshad) tot een aantal spectaculaire krantenkoppen. Dit werd in het NRC Handelsblad van zaterdag 28 maart 1998 geresumeerd als "Vorige week raasden ‘17 doden bij medisch onderzoek’ door de Nederlandse media".

Er kan geen discussie zijn dat in deze studie de resultaten met anticoagulantia, getitreerd tot een INR van 3 tot 4,5 beduidend slechter waren dan de resultaten met acetylsalicylzuur.

Enkele bedenkingen

We weten niet hoe goed acetylsalicylzuur het in deze studie deed, aangezien er begrijpelijk geen placebogroep was geïncludeerd. Dat in de secundaire preventie na TIA of herseninfarct acetylsalicylzuur inderdaad is aangewezen, komt uit de klassieke analyses van de "Antiplatelet Trialists’ Collaboration", gepubliceerd in 1994 3, maar ook uit een aantal individuele gerandomiseerde studies van acetylsalicylzuur versus placebo.

Waar niemand twijfelt aan het nut van acetylsalicylzuur in die omstandigheden, is er nog wel veel discussie over de te gebruiken dosis. Een overzicht over deze gebruikte doses toont het enorme verschil tussen Europa en de Verenigde Staten 4. In de VS worden nog courant doses tussen 500 en 1.300 mg gebruikt. Voor de 30 mg acetylsalicylzuur, die in de SPIRIT-studie werd gebruikt, bestaat er onderbouwing uit een Nederlandse studie waarbij 30 mg even effectief was als 283 mg 5. Er is geen duidelijk bewijs dat hogere doses het beter zouden doen, maar op basis van slechts één studie zal men het beleid niet wijzigen. In de SPIRIT-studie was 30 mg de voorkeurdosis, maar werden doseringen tot 100 mg per dag toegestaan, indien dit in het betreffende ziekenhuis gebruikelijk was. In de hierna vermelde esprit-studie wordt zelfs tot 325 mg toegelaten 6. Deze vrijheid van dosering kan de vergelijkbaarheid van de resultaten verminderen, maar is wel een betere weergave van de dagelijkse praktijk.

Betekent deze studie nu dat anticoagulantia geen plaats hebben in de secundaire preventie bij de patiënt zonder voorkamerfibrillatie? Waarschijnlijk niet. In de hier besproken SPIRIT-studie is er een duidelijk verband tussen de intensiteit van de anticoagulatie en het risico op ernstige cerebrale en andere bloedingen. De onderzoekers hebben uitgerekend dat een antistollingstherapie met INR tussen 2 en 3 zou toelaten het risico op bloedingscomplicaties, vergeleken met wat in de SPIRIT-studie werd gezien, met twee derde te verminderen. Dit is echter een nogal theoretische benadering en het wachten is op een studie waarin de streefwaarde INR 2-3 wordt uitgetest. Op dit ogenblik start een nieuwe studie, de esprit-studie (European and Australian Stroke Prevention Inreversible Ischaemia Trial) waar antistollingstherapie met als streefdoel INR 2-3 wordt vergeleken met acetylsalicylzuur alleen en acetylsalicylzuur samen met dipyridamol 6.

In afwachting van meer nieuws over de anticoagulantia, stellen we ons de vraag wat op dit ogenblik de correcte therapie is. Dit wordt besproken in een begeleidend artikel bij de SPIRIT-studie 7. Voor acetylsalicylzuur is er, niettegenstaande de discussie omtrent de dosis, voldoende bewijs van doeltreffendheid. Acetylsalicylzuur is gemakkelijk in gebruik, geeft minder aanleiding tot interacties met andere geneesmiddelen en vereist geen laboratoriumcontroles. Maar, voor zoverre dit uit de bestaande studies en meta-analyse kan worden afgeleid 3, is het beschermend effect van acetylsalicylzuur bescheiden. Vandaar ook de interesse voor verder onderzoek naar anticoagulantia en andere stoffen.

In het CAPRIE-onderzoek werd met 75 mg clopidogrel in een vergelijkende studie een ietwat beter effect in secundaire preventie gezien dan met 325 mg acetylsalicylzuur 8. Clopidogrel is verwant aan ticlopidine, maar schijnt de hematologische bijwerkingen van ticlopidine niet te hebben. Het zal binnenkort in België beschikbaar zijn. De meerwaarde van clopidogrel is echter gering. De nnt is 200, met andere woorden, om één vasculaire complicatie te voorkomen moeten 200 patiënten gedurende één jaar met clopidogrel behandeld worden in plaats van met acetylsalicylzuur. De betrouwbaarheidsintervallen zijn echter zo breed dat de zekerheid omtrent de meerwaarde van clopidogrel statistisch niet vaststaat. Anderzijds is er de te verwachten hogere kostprijs van clopidogrel.

Er is altijd veel interesse geweest voor dipyridamol. In het verleden zijn een aantal onderzoeken gedaan waarin dipyridamol toegevoegd aan acetylsalicylzuur, de resultaten bij secundaire preventie niet of nauwelijks verbeterden. Recent is er de European Stroke Prevention Studie (ESPS-2), een gerandomiseerd placebogecontroleerd dubbelblind onderzoek van dipyridamol (2 x 200 mg per dag), acetylsalicylzuur (2 x 25 mg per dag) 8 en de combinatie van acetylsalicylzuur en dipyridamol in bovenvermelde doses in secundaire preventie 9. Dipyridamol en acetylsalicylzuur afzonderlijk gegeven, deden het ongeveer even goed. Met de combinatie van de twee geneesmiddelen was er, ten opzichte van acetylsalicylzuur of dipyridamol afzonderlijk, een beter resultaat voor beroerte, maar niet voor de uitkomst totale sterfte. Het voordeel van de combinatiebehandeling zou vooral niet-letale gebeurtenissen betreffen. De dosis acetylsalicylzuur in de ESPS-2 studie, 2 x 25 mg daags, is echter wat ongewoon.

Aanbeveling voor de praktijk

In secundaire preventie na cerebrale ischemie zijn er voor acetylsalicylzuur genoeg bewijzen van doeltreffendheid. In afwezigheid van duidelijke gegevens omtrent de optimale dosis, lijkt een dosis van 75 tot 100 mg aangewezen. Bij patiënten, die acetylsalicylzuur niet verdragen, kan een stof zoals clopidogrel worden gegeven. Men wacht voor dipyridamol op grote onderzoeken, die het onverwacht resultaat van de ESPS-2 studie bevestigen.

In afwezigheid van voorkamerfibrillatie is er geen plaats voor perorale anticoagulantia tenzij bij patiënten die onder acetylsalicylzuurtherapie verdere TIA’s en ischemische infarcten doen.

 De redactie

1. Ponette J, Boonen S, Dejaeger E, Joosten E, Pelemans W, Verhaege R. Preventie van trombo-embolische verwikkelingen bij chronische voorkamerfibrillatie. Een geriatrisch perspectief. Tijdschr voor Geneeskd 1998;54:326-331.
2. Koudstaal P. Secondary prevention following stroke or transient ischemic attack in patients with nonrheumatic atrial fibrillation: anticoagulant therapy versus control (Cochrane review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 1998. Oxford: Update Software.
3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy -I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81-106.
4. Anonymous. Differences in medical and surgery therapy for stroke prevention between leading experts in North America and Western Europe. Stroke 1998;29:339-45.
5. The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991;325:1261-6.
6. Gorter JW, De Schryver EL, Algra A. Preventie van vasculaire complicaties na cerebrale ischemie door arteriële oorzaak; het esprit-onderzoek: milde antistollingstherapie, combinatiebehandeling met acetylsalicylzuur plus dipyridamol of behandeling met alleen acetylsalicylzuur? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:316-8.
7. Algra A, Koudstaal PJ, van Gijn J. Secundaire preventie na cerebrale ischemie: monotherapie met acetylsalicylzuur nog steeds eerste keus? Ned Tijdschr Geneeskd 1998;7:142.
8. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
9. The ESPS-2 Group. European stroke prevention study 2.Efficacy and safety data. Secondary endpoints. J. Neurol Sci 1997;151(Suppl):S27-S37.