Achtergrond

Anastrozol is één van de nieuwe aromatase-inhibitoren die de omzetting van androsteendion naar oestradiol in de perifere weefsels onder invloed van het aromatase-enzym inhibeert. Bij gemetastaseerd mammacarcinoom zijn de aromatase-inhibitoren minstens even werkzaam als tamoxifen, maar zij hebben het voordeel minder bijwerkingen te geven.

Samenvatting

Bestudeerde populatie

In deze studie werden postmenopauzale vrouwen geïncludeerd met een primair, invasief en histologisch aangetoond borstcarcinoom waarvoor na een behandeling met heelkunde en chemotherapie een indicatie voor adjuvante hormonale behandeling bestond. Patiënten met metastasen, een voorgeschiedenis van kanker, ernstige comorbiditeit en vrouwen die een hormonale substitutietherapie wensten verder te zetten, werden geëxcludeerd. De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde vrouwen bedroeg 64 jaar. Van deze vrouwen had 63% een tumor kleiner dan 2 cm, 60% negatieve lymfeklieren en 84% een hormoonreceptorpositieve tumor.

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde dubbelblinde multicenter-studie werd uitgevoerd in 23 wereldwijd verspreide centra. De 9 366 patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen: anastrozol en placebo (n=3 125), tamoxifen en placebo (n=3 116) en combinatie van anastrozol en tamoxifen (n=3 125). De vrouwen werden gedurende de eerste vijf jaar zesmaandelijks onderzocht, daarna jaarlijks.

Uitkomstmeting

De primaire eindpunten waren ziektevrije overleving (tijd tot het eerste recidief lokaal of op afstand, nieuw primair borstcarcinoom, globale sterfte) en optreden van ongewenste effecten. Secundaire eindpunten waren tijd tot het eerste recidief en incidentie van nieuwe primaire contralaterale borstcarcinomen. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Bij een mediane follow-up van 33 maanden was er een statistisch significant voordeel in ziektevrije overleving bij vrouwen die adjuvant waren behandeld met anastrozol, in vergelijking met tamoxifen of met de combinatie (1,2) . De ziektevrije overleving was 89,4% voor anastrozol en 87,4% voor tamoxifen. Ook de tijd tot het eerste recidief was significant langer en de incidentie van contralateraal borstcarcinoom was significant lager in de anastrozolgroep (zie tabel). De resultaten voor de combinatiearm waren niet verschillend van die voor tamoxifen alleen. Bij subgroepanalyse was de verbetering in ziektevrije overleving voor anastrozol alleen bij de hormoonreceptorpositieve tumoren significant en niet bij de hormoonreceptornegatieve tumoren.

Na een mediane follow-up van 47 maanden bleven de resultaten een statistisch significant voordeel tonen in ziektevrije overleving voor anastrozol (3,4) . Het jaarlijks risico van herval is 14% lager voor vrouwen behandeld met anastrozol vergeleken met tamoxifen (tabel). De toxiciteitsdata bij een mediane follow-up van 47 maanden pleiten in het voordeel van anastrozol. Vrouwen behandeld met anastrozol hadden statistisch significant minder last van warmteopwellingen, vaginaal bloedverlies, vaginale afscheiding, endometriumcarcinoom, ischemische cerebrovasculaire aandoeningen of trombo-embolische processen. Daarentegen waren musculoskeletale symptomen en botfracturen significant minder frequent in de tamoxifenarm. Resultaten van globale overleving zijn nog niet bekend, aangezien er tot nu toe te weinig patiënten zijn overleden om een goede statistische analyse te kunnen uitvoeren.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat anastrozol werkzamer is en beter verdragen wordt dan tamoxifen als adjuvante behandeling voor primair (hormoongevoelig) borstcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen.

Financiering

Deze studie werd gefinancierd door de ‘British Association of Oncology Breast Group, Cancer Research’ en AstraZeneca.

Belangenvermenging

De auteurs ontvingen honoraria van de firma Astra-Zeneca.

Tabel: Resultaten van de vergelijking tussen vrouwen behandeld met anastrozol versus tamoxifen voor de totale onderzoeksgroep en de subgroep met hormoonpositieve tumoren, na 33 maanden 2 en na 47 maanden 4 follow-up.

HR: hazard ratio; OR: odds ratio

Bespreking

Ziektevrije versus globale overleving

Dit is de eerste gepubliceerde studie over het effect van aromatase-inhibitoren in vergelijking met de huidige standaardbehandeling met tamoxifen bij primair borstcarcinoom. De resultaten op gebied van ziektevrije overleving en tolerantie zijn hoopgevend en zijn waarschijnlijk weer een stap in de goede richting naar betere overleving voor patiënten met borstkanker.

De ziektevrije overleving is in studies over adjuvante behandeling bij kankerpatiënten een belangrijk eindpunt, en minstens even belangrijk als globale overleving. Ziektevrije overleving is de tijd die verloopt tussen de diagnose en het ontstaan van een recidief, in loco of op afstand. Het is een parameter voor goede overleving, waarbij patiënten niet geconfronteerd worden met herval en nieuwe, soms lastige behandelingen. Globale overleving daarentegen zal ook beïnvloed worden door bijkomende behandelingen na herval en geeft geen zuivere informatie over de waarde van de eerste adjuvante behandeling, in dit geval anastrozol of tamoxifen. Globale overlevingsanalyse is hier bovendien nog niet mogelijk door de korte follow-up en het lage aantal reeds overleden patiënten.

(Neven)effecten op lange termijn?

Een bedenking bij deze studie kan zijn dat de follow-up nog relatief kort is. Bij een mediane follow-up van 47 maanden zijn er minder dan 400 vrouwen die vijf jaar of langer zijn gevolgd. Dit laat niet toe besluiten te nemen over de tolerantie van anastrozol op lange termijn. Daarentegen zijn voor tamoxifen de neveneffecten op lange termijn wel duidelijk bekend: meer trombo-embolische processen, meer endometrium-carcinoom. Bij patiënten die anastrozol nemen moeten we rekening houden met meer muskuloskeletale problemen en meer osteoporose, zodat een bijkomende behandeling met bisfosfonaten misschien wenselijk is. Op basis van de huidige gegevens kan anastrozol echter nog niet als nieuwe standaard voor de adjuvante behandeling van postmenopauzale borstkanker worden beschouwd, maar moeten we wachten op de resultaten van langere follow-up. Dit is ook het standpunt van de 'American Society of Clinical Oncology Technology Assessment Working Group' en de 'Sankt Gallen International Consensus Meeting' (5,6).

Aanbeveling voor de praktijk

Deze studie toont aan dat anastrozol werkzaam is en goed wordt verdragen als adjuvante behandeling van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Er zijn echter nog onvoldoende gegevens over effect en veiligheid bij langdurig gebruik (langer dan vijf jaar). In de behandeling van hormoonreceptorpositief borstcarcinoom bij postmenopauzale vrouwen is tamoxifen nog altijd eerste keus. Anastrozol wordt aanbevolen wanneer er een contra-indicatie bestaat voor het gebruik van tamoxifen.

De redactie

1. Baum M, on behalf of the ATAC Trialists’ Group. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) adjuvant breast cancer trial in post-menopausal women. Breast Cancer Res Treat 2001;69:210 (abstr 8).
2. The ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: First results of the ATAC randomized trial. Lancet 2002;359:2131-9.
3. Sainsbury R, on behalf of the ATAC Trialists’ Group. Beneficial side-effect profile of anastrozole compared with tamoxifen confirmed by additional 7 months of exposure data: A safety update from the ATAC trial. Breast Cancer Res Treat 2002;76:156 (suppl 1; abstr 633).
4. The ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: Results of the ATAC trial efficacy and safety update analysis. Cancer 2003;98:1802-10.
5. Winer E, Hudis C, Burstein H, et al. American Society of Clinical Oncology Technology Assessment Working Group Update: Use of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. J Clin Oncol 2003;21:1-3.
6. Goldhirsch A, Wood W, Gelber R, et al. Meeting highlights: updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:1-9.

Productnamen

Anastrozol: Arimidex®

Tamoxifen: Merck-tamoxifen®, Nolvadex®, Tamizam®, Tamoplex®, Tamoxifen EG®, Tamoxifen-Ratiopharm®