Samenvatting

Achtergrond

Bij personen die met NSAID’s behandeld moeten worden én met een hoog risico van gastroduodenaal ulcus, wordt aanbevolen ofwel een COXIB te geven, ofwel een niet-selectief NSAID te combineren met een PPI. Beide behandelingen zijn onvoldoende om bij hoogrisicopersonen elk risico op te heffen (5% recidieven) (1).

Bestudeerde populatie

• 441 patiënten die een niet-selectief NSAID nemen voor artrose (meesten) of artritis
• na hospitalisatie voor bovenste gastro-intestinale bloeding en na genezen ulcus
• Helicobacter pylori negatief, eventueel na eradicatie
• exclusiecriteria: niet-genezen ulcus, inname van aspirine, anticoagulantia of corticosteroïden, gastro-duodenale chirurgie, oesophagitis, kanker, nierinsufficiëntie.

Onderzoeksopzet

• prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde, studie in één centrum
• interventie: celecoxib 200 mg/dag met ofwel esomeprazol 2 x 20 mg/dag (combinatietherapie; n=137), ofwel placebo (n=136) gedurende twaalf maanden
• analyse volgens intention to treat en last observation carried forward (LOCF).

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: recidief van bloedend ulcus (hematemesis of melena of plots gedaald hemoglobine met ulcus of erosie bij endoscopie) gedurende de behandeling of tijdens de daaropvolgende maand
• secundaire uitkomstmaat: effect van de behandeling op artrose (of artritis).

Resultaten

• mediane follow-up: 13 maanden (SD 0,4 tot 13,0)
• studieuitval 6 en 7%
• primaire uitkomstmaat: 0% in de combinatiegroep en 8,9% (12 personen) in de controlegroep (95% BI 4,1 tot 13,7; p=0,0004 voor het verschil)
• geen significant verschil voor lage gastro-intestinale bloedingen (3% in de combinatiegroep versus 1,6% in de placebogroep; p=0,46)
• significante verbetering van de reumatische aandoening, zonder verschil tussen beide groepen
• geen verschil in therapiestop, noch in ongewenste effecten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een combinatie van een COXIB en een PPI moet worden voorgeschreven aan personen met een hoog risico van een recidief bloedend ulcus die behandeld moeten worden met een NSAID.

Financiering: Research Grant Council of Hong Kong

Belangenvermenging: Meerder auteurs hebben van verschillende farmaceutische firma’s honoraria gekregen voor onderzoeken, consultancies of lezingen. 

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Het protocol van de studie is correct, men berekende de power en de blindering van de randomisatie was goed. Er is geen relevant verschil in basiskenmerken tussen de twee studiearmen. Naar aanleiding van het bericht over een verhoogd cardiovasculair risico met COXIB’s, dat tijdens het verloop van de studie verscheen, werd aspirine (80 mg/dag) toegediend aan 16% (gecombineerde behandeling) en 15% (placebo) van de deelnemers. Dit heeft de resultaten echter niet beïnvloed. Men gebruikte de gangbare dosis celecoxib (200 mg/dag); de gebruikte dosis esomeprazol (2 x 20 mg/dag) daarentegen is verrassend. De auteurs erkennen in hun discussie dat esomeprazol 40 mg (in één toediening) niet beter is dan 20 mg/dag ter preventie van endoscopisch bevestigde ulcera onder NSAID’s. Ze verantwoorden deze keuze met een betere controle van de aciditeit in vergelijking met een eenmalige dosis. In andere studies is een dosis van 20 mg/dag gebruikt. Het zou dus logischer geweest zijn om een derde studiearm toe te voegen, waarin een niet-selectief NSAID werd gecombineerd met 2 x 20 mg esomeprazol. De auteurs geven dit eveneens toe in hun discussie. De keuze van esomeprazol (duurder maar niet effectiever) in plaats van omeprazol, is waarschijnlijk ingegeven door commerciële belangen. Deze studie is niet opgezet om het cardiovasculaire risico te evalueren.

Resultaten en andere studies

Algemeen wordt aangenomen dat bij risicopatiënten niet-selectieve NSAID’s meer gastro-intestinale ulcera en zelfs meer bovenste gastro-intestinale complicaties veroorzaken dan COXIB’s. Niet alle studies komen echter tot deze conclusie, bijvoorbeeld studies in de algemene populatie. In een case-control studie met 1 561 gevallen en 10 000 controles was het relatieve risico voor klassieke NSAID’s versus geen NSAID’s gelijk aan 3,7; voor COXIB’s versus geen NSAID’s bedraagt de RR 2,6 en voor COXIB’s versus klassieke NSAID’s 0,8 (95% BI 0,6 tot 1,1) (2). COXIB’s verminderen het risico van een recidief (bloedend) ulcus niet beter dan de combinatie van een niet-selectief NSAID en een PPI in standaarddosis (3-5).

Zou de associatie van een COXIB met een PPI effectiever zijn? Deze studie van Chan is de eerste gerandomiseerde studie die het preventieve effect van deze combinatie onderzocht bij patiënten met een hoog risico van bloedend ulcus. Een eerdere niet-gerandomiseerde studie (6) toonde aan dat bij patiënten met een hoog risico (leeftijd minstens 60 jaar of antecedenten van ulcus) na zes maanden de ulcusincidentie lager was met een COXIB + 20 mg esomeprazol (0,9%) dan met een niet-selectief NSAID + 20 mg esomeprazol (6,8%). In deze studie waren er ook veel minder ulcusrecidieven met niet-selectieve NSAID’s + esomeprazol dan met COXIB’s alleen.

Voor de praktijk

De auteurs suggereren in hun discussie dat, op basis van een vergelijking tussen de resultaten van deze studie en eerdere studies (3), de incidentie van bloedend ulcus met COXIB’s (in dit geval celecoxib) toeneemt met de duur van de behandeling. In 2002 bracht een analyse van de complete gegevens van de CLASS-studie dit reeds aan het licht (7). Op de tweede plaats is het belangrijk dat noch de associatie van een selectief NSAID met een PPI, noch een COXIB alleen volledig vrij is van gastro-intestinale risico’s: ze verminderen het risico zonder het te supprimeren. De essentiële vraag blijft of de behandeling met NSAID’s écht nodig is.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met een hoog risico van bloedend ulcus minder recidieven optreden met een combinatie van celecoxib en een hoge dosis esomeprazol (2 x 20 mg/dag) dan enkel met celecoxib. Een vergelijking met de combinatie van een niet-selectief NSAID met een hoge dosis PPI ontbreekt, waardoor het niet mogelijk is om een uitspraak te doen over de keuze tussen een COXIB of een niet-selectief NSAID in de combinatie met een PPI. Er is dringend nood aan een studie die deze behandelingen vergelijkt.

1. Chevalier P. Preventie van NSAID-gerelateerde ulcera: celecoxib is niet beter. Minerva 2003;2(8):124-5.
2. García Rodríguez LA, Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinal complications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the general population. Gastroenterology 2007;132:498-506.
3. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
4. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac plus omeprazole in high-risk arthritis patients: results of a randomized double-blind trial. Gastroenterology 2004;127:1038-43.
5. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.
6. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101:701-10.
7. Jüni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002;324:1287-8.